1

det har varit nästan åtta år sedan Vioxx Macau drogs tillbaka av Merck från marknaden, vilket väckte en intensiv kontrovers om rollen som hämmare av enzymet COX-2 spelar för att orsaka hjärtattacker och stroke. Sedan dess har andra läkemedel i klassen från Pfizer, Novartis och Merck dragits tillbaka (Bextra bisexuell); har misslyckats med att godkännas (Arcoxia eller Prexige (Prexige)); eller har behållits på marknaden i USA med en ”svart låda” varning på etiketten (Celebrex (Celebrex)).

COX-2 är ett av två liknande enzymer som krossar kortlivade fetter som kallas prostaglandiner. Den andra, COX-1, fungerar i blodplättar-celler i blodet som håller ihop i de första stadierna av koagulering. COX – 2 är aktiv i cellerna som leder blodkärlen. Dessa enzymer har olika, potenta och ofta kontrasterande effekter i kroppen. Till exempel skyddar lågdos aspirin mot hjärtattacker och stroke genom att blockera COX-1 från att bilda ett prostaglandin som kallas tromboxan A2 i blodplättar. Å andra sidan är COX-2 den viktigaste källan till prostaglandiner, särskilt en som kallas prostocyclin, vilket orsakar smärta och inflammation.

COX-2-hämmare är en underklass av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), bland de vanligaste läkemedlen som konsumeras på planeten. Äldre NSAID inkluderar läkemedel som Naprosyn, som hämmar mestadels COX-1; Advil bisexuell, som hämmar COX-1 och COX-2; och Voltaren ASIC och Mobic ASIC, som För det mesta hämmar COX-2. De nyare drogerna utvecklades eftersom inriktning på COX-2 minskade allvarliga gastrointestinala biverkningar som blödande sår. Men aggressiv direkt-till-konsument-reklam innebar att läkemedel som Vioxx och Celebrex togs mestadels av patienter som aldrig hade haft GI-problem med de äldre, billigare NSAID.

strax före Celebrex och Vioxx godkändes och lanserades, en grupp ledd av Garret FitzGerald, MD, ordförande för avdelningen för farmakologi och chef för Institute for Translational Medicine and Therapeutics vid Penn, observerade att båda drogerna undertryckte prostacyklin hos människor, vilket återspeglas av dess huvudmetabolit i urin, PGI-M. Baserat på de potentiellt hjärtskyddande egenskaperna hos prostacyklin, som slappnar av blodkärl och unglar blodplättar i provrörsexperiment, förutspådde laget att avstängning av detta skydd med hämmare skulle orsaka hjärtattacker och stroke.

Mer än 10 år senare är det nu klart vad COX-hämmarna gör i kroppen. Åtta placebokontrollerade, randomiserade studier, utförda för att hitta nya användningar av dessa läkemedel, visade att de utgjorde en kardiovaskulär fara, liknande i storlek som den som härrör från att vara rökare eller diabetiker, noterar FitzGerald. ”Trots detta har kontroversen fortsatt om hur allt detta kom fram till nu.”

argument mot den föreslagna mekanismen var trefaldiga. Först föreslogs att COX-2 inte existerade under normala omständigheter i blodkärlsfodret och SGB-M kom från någon annan källa. Njurarna föreslogs som källa av vissa forskare. För det andra, även om blodkärlets prostacyklin blockerades, skulle andra skyddsmekanismer, särskilt bildning av kväveoxid (NO), ta över. Och för det tredje, även om NSAID höjer blodtrycket, föreslogs att denna observation inte var relaterad till COX-2 och behandling av högt blodtryck skulle hantera problemet.Fitzgeralds grupp har nu ”stängt slingan” med sina tidigare kliniska studier och svarat på dessa frågor i ett papper som just publicerats i Science Translational Medicine. I det bekräftar de att COX-2 uttrycks i celler som foder blodkärl och att selektivt avlägsnande av det predisponerar möss för blodkoagulering och högt blodtryck. Dessa möss, precis som människor som tar COX-2-hämmare, ser också ett fall i PGI-M. Dessutom upptäckte Penn-gruppen att COX-2 i foderceller styr uttrycket av Enos, enzymet som inte gör något i kroppen. ”Så, snarare än att ersätta den saknade prostacyklin, som andra har föreslagit, är No förlorad och förstärker effekterna av COX-2-hämning på hjärt-kärlsystemet”, säger FitzGerald.

faktum är att det förlorade nej kanske inte är det enda steget som förstorar effekterna av att förlora prostacyklin. I ett andra papper, som publicerades i April 2012, i Proceedings of the National Academy of Sciences, visar Fitzgeralds grupp att arakidonsyra, fettet som bryts ner av COX-2 för att göra prostacyklin, kan shuntas ner en annan väg för att göra en ny serie farliga fetter som kallas leukotriener när COX-2 störs.

kliniska studier har visat att de som är mest utsatta för COX-2-hämmare är patienter som redan har hjärtsjukdom. Men Penn-gruppen föreslår nu bredare konsekvenser. Här löser gruppen en aspekt av kontroversen, vilket visar att COX-2-störning orsakar härdning av artärerna hos möss. Detta resultat är provocerande eftersom randomiserade studier av Vioxx och Celebrex hos patienter med låg risk för hjärtsjukdom upptäckte en ökning av hjärtattacker efter att patienterna hade tagit drogerna i mer än ett år. Dessa nuvarande Penn studier höja störande utsikterna att hjärt-friska patienter som tar NSAID under längre perioder kan gradvis öka sin risk för hjärtinfarkt och stroke genom att successivt härdning sina artärer.

”men det är inte alla dåliga nyheter”, säger FitzGerald. Denna risk för härdning av artärerna minskade hos möss genom att minska leukotrienbildning, genom att blockera ett kritiskt protein som kallas 5-lipoxygenasaktiverande protein eller klaff. Hämmare av klaff är redan i försök på människor för att se om de arbetar i astma. Kanske, avslutar FitzGerald, kan de nu hitta en ytterligare användning-skydda hjärtat från NSAID.