1
studien visar att bitar av cellväggar från Streptococcus pneumoniae-bakterier ”kapar” ett protein på slemhinnan i blodkärlsväggen och använder det för att glida ut ur blodomloppet och in i hjärnan och hjärtat. En rapport om denna studie visas i November 1-numret av Journal of Immunology. Dessa fynd förklarar varför blodflödesinfektion med S. pneumoniae vanligtvis leder till tillfällig försämring av hjärtfunktionen, och de föreslår ett sätt att förhindra att det uppstår, enligt Elaine Tuomanen, M. D., ordförande för St. Jude Department of Infectious Diseases. S. pneumoniae är en ledande orsak till lunginflammation, sepsis (en potentiellt livshotande blodinfektion) och meningit (inflammation i membranen som omger hjärnan och ryggmärgen). St. Jude-teamet fann att bitar av cellvägg från S. pneumoniae som flyr från blodomloppet kommer in i neuroner (hjärnceller). I en tidigare rapport som publicerades i julinumret av infektion och immunitet, St. Jude-forskare rapporterade att i musmodellen skadade cellväggfragment neuroner i den del av hjärnan som kallas hippocampus. Tuomanen är seniorförfattare till båda rapporterna.
i den aktuella studien visade forskarna hur cellväggfragmenten flyr från blodomloppet och går in i celler. Specifikt visade de att bitar av bakteriecellväggen binder till det vaskulära endotelet (blodkärlets inre yta) genom att haka på ett protein som kallas trombocytaktiverande faktorreceptor (PAFr). Trombocytaktiverande faktor (PAF) är en immunsystemsignalmolekyl som aktiverar vissa vita blodkroppar. Det binder normalt till PAFr på cellfodret. St. Jude-teamet visade att fosforylkolin, en molekyl på bakteriens cellvägg, liknar PAF och utnyttjar denna likhet för att binda till PAFr.
forskarna demonstrerade pafrs roll genom att injicera fragment av S. pneumoniae cellvägg i normala möss såväl som möss som saknade genen för PAFr (Pafr-/- möss). Ingen av de vanliga mössen överlevde efter åtta timmar, och cellväggen hittades i deras hjärtan och hjärnor. Men alla pafr – / – möss överlevde och nästan ingen cellvägg hittades utanför blodflödet. Detta tyder på att PAFr krävs för att cellväggar ska fly från blodomloppet och komma in i kardiomyocyter (hjärtmuskelceller) och neuroner. Dessutom binder cellväggsfragment som saknar fosforylkolin inte till den inre beklädnaden av blodkärlen i djurmodellerna, ett resultat som visar S. pneumoniae cellväggar använder denna molekyl för att låsa på PAFr.
” S. pneumoniae har lärt sig att utnyttja PAFr och använda den som en färja för att korsa endotelet i blodkärlen och fly från blodomloppet,” sade Tuomanen. ”Därifrån kommer de in i kardiomyocyterna eller neuronerna i hjärnan genom att binda till PAFr på dessa celler också.”
utredarna använde laboratoriekulturstudier för att visa att medan neuroner och endotelceller förblev friska efter cellväggupptagning, inträffade en snabb nedgång i kardiomyocyternas förmåga att komma i kontakt som de gör i hjärtat. Forskarna kunde blockera denna effekt genom att först behandla kardiomyocyterna med en molekyl som heter CV-6209, som blockerade PAFr, vilket hindrade cellväggen från att binda till den. Faktum är att möss som förbehandlats i 16 timmar med CV-6209 överlevde, medan möss som behandlades efter inokulering av cellväggen inte gjorde det.
”vår framgång med att bevara kardiomyocytfunktionen även i närvaro av cellvägg antyder att det kan vara möjligt att på ett säkert sätt förbehandla personer som är infekterade med S. pneumoniae med ett läkemedel som blockerar PAF innan vi administrerar antibiotika”, sa Tuomanen. ”Detta kan skydda hjärtat från uppbyggnaden av cellväggsfragment som frigörs från bakterier som dödats av antibiotikumet.”
Tuomanens team har också utvecklat bevis som förklarar hur S. pneumoniae-cellväggen binder till PAFr på ytan av endotelceller, neuroner och kardiomyocyter och utlöser en kaskad av biokemiska signaler som kallas pafr-beta-arrestin 1-vägen. St. Jude-forskarna rapporterade att denna väg är ansvarig för bakterieupptag i dessa celler. Vidare lyckades forskarna blockera ett nyckelenzym av denna väg i kardiomyoktyermed hjälp av en molekyl som kallas PLC-hämmare U73122. Behandlingen hindrade cellen från att ta upp fragmenten men verkade inte störa cellens normala funktioner. Detta tyder på att ett läkemedel som blockerar vägen som är ansvarig för att dra cellfragment in i cellen kanske inte har allvarliga biverkningar på cellen.
andra författare till denna uppsats inkluderar co – första författare Sophie Fillon, Konstantinos Soulis och Surender Rajasekaran, Heath Benedict-Hamilton, Jana N. Radin, Carlos J. Orihuela, Karim C. El Kasmi, Gopal Murti, Deepak Kaushai och Peter Murray( hela St. Jude); Waleed Gaber (University of Tennessee, Memphis); och Joerg Weber (Charite-Universitaetsmedizin, Berlin, Tyskland). Detta arbete stöddes delvis av ALSAC.