Adrenalin (epinefrin) molekylen

historia

i maj 1886 rapporterade William Bates upptäckten av ett ämne producerat av binjurarna i New York Medical Journal. Epinefrin isolerades och identifierades 1895 av Napoleon Cybulski, en polsk fysiolog. Upptäckten upprepades 1897 av John Jacob Abel.. Jokichi Takamine, en japansk kemist, upptäckte självständigt samma hormon i 1900.In 1901 isolerade och renade han hormonet adrenalin från kokörtlar.Det syntetiserades först artificiellt 1904 av Friedrich Stolz.

Triggers

epinefrin är ett ”fight or flight”-hormon och spelar en central roll i den kortsiktiga stressreaktionen. Det frigörs från binjurarna när fara hotar eller i en nödsituation. Sådana utlösare kan vara hotande, spännande eller miljömässiga stressförhållanden som höga ljudnivåer eller starkt ljus (Se kamp-eller-flyg-svar).

ett exempel på brusinducerad utlösare av epinefrinfrisättning är tinnitus. Kamp-eller-flyg-svaret orsakat av tinnitus är en bidragsgivare till fysisk stress som ses hos tinnituspatienter, vilket förvärrar fallet.

åtgärder i kroppen

När det utsöndras i blodomloppet förbereder det snabbt kroppen för åtgärder i nödsituationer. Hormonet ökar tillförseln av syre och glukos till hjärnan och musklerna, samtidigt som man undertrycker andra icke-akuta kroppsprocesser (särskilt matsmältning).

det ökar hjärtfrekvensen och slagvolymen, utvidgar pupillerna och förtränger arterioler i huden och tarmen medan de utvidgar arterioler i skelettmusklerna. Det höjer blodsockernivån genom att öka katalys av glykogen till glukos i levern och börjar samtidigt nedbrytningen av lipider i fettceller. Liksom vissa andra stresshormoner har epinefrin en undertryckande effekt på immunsystemet.

även om epinefrin inte har några psykoaktiva effekter, frigör stress eller upphetsning också noradrenalin i hjärnan. Noradrenalin har liknande åtgärder i kroppen, men är också psykoaktiv.

typen av verkan i olika celltyper beror på deras uttryck av adrenerga receptorer.

adrenerga receptorer

Epinefrins åtgärder medieras genom adrenerga receptorer:

• Det binder till Levercellsreceptorer av leverceller, som aktiverar Inositol-fosfolipid-signaleringsvägen, som signalerar fosforyleringen av glykogensyntas och glykogenfosforylas (inaktiverar respektive aktiverar dem), vilket leder till nedbrytning av glykogen (glykogenolys) för att frigöra glukos till blodomloppet.

• epinefrin aktiverar också adrenerga receptorer i lever och muskelceller, vilket aktiverar signalvägen för adenylatcyklas, vilket i sin tur ökar glykogenolysen.

22-receptorer finns främst i skelettmuskelblodkärl där de utlöser vasodilation. Emellertid finns adrenerga receptorer i de flesta släta muskler och splanchniska kärl, och epinefrin utlöser vasokonstriktion i dessa kärl.

terapeutisk användning

epinefrin används som ett läkemedel för att behandla hjärtstillestånd och andra hjärtdysrytmier som resulterar i minskad eller frånvarande hjärtutgång; dess verkan är att öka perifert motstånd via 1-adrenoceptor vasokonstriktion, så att blod shuntas till kroppens kärna och svaret på 21-adrenoceptor som är ökad hjärtfrekvens och utgång (hastigheten och uttalandet av hjärtslag). Denna fördelaktiga åtgärd kommer med en signifikant negativ konsekvensboksill”ökad hjärtirritabilitet”, vilket kan leda till ytterligare komplikationer omedelbart efter en annars framgångsrik återupplivning. Alternativ till denna behandling inkluderar vasopressin, ett kraftfullt antidiuretikum som också ökar perifer vaskulär resistens som leder till blodbyte via vasokonstriktion, men utan åtföljande ökning av myokardiell irritabilitet.på grund av dess undertryckande effekt på immunsystemet används epinefrin för att behandla anafylaksi och sepsis. Allergipatienter som genomgår immunterapi kan få en epinefrinsköljning innan allergenextraktet administreras, vilket minskar immunsvaret mot det administrerade allergenet. Det används också som en bronkodilator för astma om specifika beta2-adrenerga receptoragonister inte är tillgängliga eller ineffektiva. Biverkningar på epinefrin inkluderar hjärtklappning, takykardi, ångest, huvudvärk, tremor, hypertoni och akut lungödem.

På grund av olika uttryck av 1-eller 22-receptorreceptorer, beroende på patienten, kan administrering av epinefrin höja eller sänka blodtrycket, beroende på om nettoökningen eller minskningen av perifert motstånd kan balansera de positiva inotropa och kronotropa effekterna av epinefrin på hjärtat, effekter som respektive ökar hjärtets kontraktilitet och hastighet.

biosyntes

epinefrin syntetiseras från noradrenalin i en syntetisk väg som delas av alla katekolaminer, inklusive L-dopa, dopamin, noradrenalin och epinefrin.Epinefrin syntetiseras via metylering av den primära distala aminen av noradrenalin med fenyletanolamin N-metyltransferas (PNMT) i cytosolen av adrenerga neuroner och celler i binjuremedulla (så kallade kromaffinceller). PNMT finns endast i cytosolen hos celler i binjuremedullära celler. PNMT använder S-adenosylmetionin (SAMe) som en kofaktor för att donera metylgruppen till noradrenalin, vilket skapar epinefrin.För att noradrenalin ska påverkas av PNMT i cytosolen måste den först skickas ut ur granuler av kromaffincellerna. Detta kan ske via katekolamin-H+ – växlaren VMAT1. VMAT1 är också ansvarig för att transportera nysyntetiserad epinefrin från cytosolen tillbaka till kromaffingranuler som förberedelse för frisättning.

reglering

epinefrinsyntes är enbart under kontroll av centrala nervsystemet (CNS). Flera nivåer av reglering dominerar epinefrinsyntes.

adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och det sympatiska nervsystemet stimulerar syntesen av epinefrinprekursorer genom att öka aktiviteten hos enzymer som är involverade i katekolaminsyntes. De specifika enzymerna är tyrosinhydroxylas i syntesen av dopa och enzymdopamin-Kazak2-hydroxylas i syntesen av noradrenalin.

ACTH stimulerar också binjurebarken att frigöra kortisol, vilket ökar uttrycket av PNMT i kromaffinceller, vilket förbättrar epinefrinsyntesen. Detta görs oftast som svar på stress.

det sympatiska nervsystemet, som verkar via splanchniska nerver till binjuremedulla, stimulerar frisättningen av epinefrin. Acetylkolin frisatt av preganglioniska sympatiska fibrer av dessa nerver verkar på nikotinacetylkolinreceptorer, vilket orsakar celldepolarisering och en tillströmning av kalcium genom spänningsstyrda kalciumkanaler. Kalcium utlöser exocytos av kromaffingranuler och därmed frisättningen av epinefrin (och noradrenalin) i blodomloppet.

till skillnad från många andra hormoner utövar epinefrin (som med andra katekolaminer) ingen negativ återkoppling för att reglera sin egen syntes.

ett feokromocytom är en tumör i binjurarna (eller sällan ganglierna i det sympatiska nervsystemet), vilket resulterar i okontrollerad utsöndring av katekolaminer, vanligtvis epinefrin.

i leverceller binder epinefrin till den 2-adrenerga receptorn som förändrar konformation och hjälper GS, ett g-protein, att byta BNP till GTP. Detta trimera g-protein dissocierar till GS alfa-och Gs beta/gamma-subenheter. GS alfa binder till adenylcyklas och omvandlar således ATP till cyklisk AMP. Cyklisk AMP binder till den regulatoriska subenheten av proteinkinas A: proteinkinas a fosforylater Fosforylaskinas. Under tiden binder Gs beta/gamma till kalciumkanalen och tillåter kalciumjoner att komma in i cytoplasman. Kalciumjoner binder till kalmodulinproteiner, ett protein som finns i alla eukaryota celler, som sedan binder till Fosforylaskinas och avslutar dess aktivering. Fosforylaskinas fosforylater fosforylas som sedan fosforylater glykogen och omvandlar den till glukos-6-fosfat.

terminologi

även om det allmänt kallas adrenalin utanför USA, och den offentliga allmänheten över hela världen, är USAN och INN för denna kemikalie epinefrin eftersom adrenalin bar för mycket likhet med Parke, Davis & Co varumärke adrenalin (utan ”e”) som registrerades i USA. Förbudet och EP termen för denna kemikalie är adrenalin, och är faktiskt nu en av de få skillnaderna mellan INN och BAN system av namn.

bland amerikanska hälso-och sjukvårdspersonal används termen epinefrin över adrenalin. Det bör dock noteras att universellt läkemedel som efterliknar effekterna av epinefrin kallas adrenergika, och receptorer för epinefrin kallas adrenoceptorer.

anteckningar