artikelinformation

verkningsmekanism av antiepileptika: en översyn

HTML fulltext

verkningsmekanism av antiepileptika: en översyn

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur och Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (C. G.), Indien

Rungta College of Pharmaceutical Sciences and Research 2, kohka-kirud, Bhilai (CG),Indien

Abstrakt:Epilepsi är en neurologisk störning som kännetecknas av överdriven elektrisk urladdning i hjärnan, vilket orsakar anfall. Den terapeutiska strategin för att motverka epilepsi innebär att neuronal excitabilitet minskas genom olika mekanistiska vägar. De flesta terapier som för närvarande används vid behandling av epilepsi riktas antingen mot blockering av spänningsstyrda natrium-och kalciumkanaler eller potentierande gamma-amino-smörsyra (GABA) – medierad neurotransmission, med lite fokus på spänningsstyrda kaliumjonkanaler, trots att dessa kanaler har en viktig roll i kontrollen av alla aspekter av neuronal excitabilitet. Det rapporteras att funktionsnedsättning av potentiell kanal, antingen genom mutation eller hämning, resulterar i epilepsi.

nyckelord: epilepsi, GABA,

antiepileptika,

anfall

Inledning:Epilepsi är en vanlig kronisk neurologisk störning som kännetecknas av återkommande oprovocerade anfall. Dessa anfall är övergående tecken och / eller symtom på onormal, överdriven eller synkron neuronal aktivitet i hjärnan. Handla om 50 miljoner människor världen över har epilepsi vid något tillfälle 1. Epilepsi kontrolleras vanligtvis, men inte botas, med medicinering, även om kirurgi kan övervägas i svåra fall. Men över 30% av personer med epilepsi har inte anfallskontroll även med de bästa tillgängliga medicinerna. Inte alla epilepsisyndrom är livslånga vissa former är begränsade till särskilda stadier av barndomen. Epilepsi bör inte förstås som en enda sjukdom, utan snarare som en grupp syndrom med väldigt olika symtom men alla involverar episodisk onormal elektrisk aktivitet i hjärnan 2, 3, 4.

typer av anfall: de många epileptiska anfallstyperna definieras oftast och grupperas enligt ett schema som föreslagits av International League against Epilepsy (ILAE) 1981. Att skilja mellan anfallstyper är viktigt eftersom olika typer av anfall kan ha olika orsaker, prognos och behandlingar 5.

internationell klassificering av anfallstyper (1981): denna klassificering är baserad på observation (klinisk och EEG) snarare än den underliggande patofysiologin eller anatomin.

1. partiella anfall (äldre term: fokala anfall)
2. enkla partiella anfall: Medvetandet är inte nedsatt-

• med motoriska tecken
• med sensoriska symtom
• med autonoma symtom eller tecken
• med psykiska symtom

1. komplexa partiella anfall: medvetandet är nedsatt( äldre termer:

• enkelt partiellt anfall följt av nedsatt medvetande
• med nedsatt medvetande vid början

1. partiella anfall som utvecklas till sekundärt generaliserade anfall

• enkla partiella anfall som utvecklas till generaliserade anfall
• komplexa partiella anfall som utvecklas till generaliserade anfall
• enkla partiella anfall som utvecklas till komplexa partiella anfall som utvecklas till generaliserade anfall

1. generaliserade anfall:
2. frånvaro anfall (äldre term: petit mal)
3. myokloniska anfall
4. kloniska anfall
5. toniska anfall
6. tonisk-kloniska anfall (äldre term: grand mal)
7. atoniska anfall
8. oklassificerade epileptiska anfall: när det gäller deras ursprung i hjärnan kan anfall beskrivas som antingen partiella (fokala) eller generaliserade. Partiella anfall involverar endast en lokaliserad del av hjärnan, medan generaliserade anfall involverar hela båda halvkärmen. Termen sekundär generalisering kan användas för att beskriva ett partiellt anfall som senare sprider sig till hela cortexen och blir generaliserad. Medan de flesta anfall kan delas upp i partiell och generaliserad, finns det några som inte passar. Till exempel: anfallet kan generaliseras endast inom en halvklot. Alternativt kan det finnas många kontaktpunkter (multifokala anfall) som fördelas i ett symmetriskt eller asymmetriskt mönster.

• typiska absensanfall

• atypiska absensanfall

• partiella anfall: partiella anfall kan delas upp ytterligare i både enkla och komplexa anfall. Detta hänvisar till effekten av ett sådant anfall på medvetandet; enkla anfall orsakar inget avbrott i medvetandet (även om de kan orsaka sensoriska snedvridningar eller andra känslor), medan komplexa anfall avbryter medvetandet i varierande grad. Detta betyder inte nödvändigtvis att personen som upplever denna typ av anfall kommer att falla medvetslös (som svimning).

till exempel kan ett komplext partiellt anfall innebära omedveten upprepning av enkla handlingar, gester eller verbala uttalanden, eller helt enkelt en tom blick och uppenbar omedvetenhet om förekomsten av anfallet, följt av inget minne om anfallet. Andra patienter kan rapportera en känsla av tunnelsyn eller dissociation, vilket representerar en minskning av medvetenheten utan full medvetslöshet. Fortfarande andra patienter kan utföra komplicerade åtgärder, som resor eller shopping, medan de är mitt i ett komplext partiellt anfall.

effekterna av partiella anfall kan vara ganska beroende av det område i hjärnan där de är aktiva. Till exempel kan ett partiellt anfall i områden som är involverade i uppfattningen orsaka en viss sensorisk upplevelse (till exempel uppfattningen av en doft, musik eller ljusblixtar) medan, när det centreras i motorbarken, kan ett partiellt anfall orsaka rörelse i vissa muskelgrupper. Denna typ av beslag kan också ge särskilda tankar eller interna visuella bilder eller till och med upplevelser som kan vara distinkta men inte lätt beskrivna. Beslag centrerade på de temporala loberna är kända för att producera mystiska eller extatiska upplevelser hos vissa människor. Dessa kan resultera i en feldiagnos av psykos eller till och med schizofreni, om andra symtom på anfall ignoreras och andra tester inte utförs. Tyvärr för personer med epilepsi kan antipsykotiska läkemedel som föreskrivs utan antikonvulsiva medel i detta fall faktiskt sänka anfallströskeln ytterligare och förvärra symtomen.

när effekterna av ett partiellt anfall visas som ett varningstecken före ett större anfall, är de kända som en aura: det är ofta så att ett partiellt anfall kommer att spridas till andra delar av hjärnan och så småningom bli generaliserad, vilket resulterar i en tonisk-klonisk kramper. Den subjektiva upplevelsen av en aura, som andra partiella anfall, tenderar att återspegla funktionen hos den drabbade delen av hjärnan.

• generaliserade anfall:
• primärt generaliserade anfall kan delas in i ett antal kategorier, beroende på deras beteendeeffekter:
• Frånvaroanfall innebär ett avbrott i medvetandet där personen som upplever anfallet verkar bli ledig och inte svarar under en kort tidsperiod (vanligtvis upp till 30 sekunder). Lätt muskelryckning kan uppstå.
• myokloniska anfall involverar en extremt kort (<0,1 sekund) muskelkontraktion och kan resultera i ryckiga rörelser av muskler eller muskelgrupper.
• kloniska anfall är myoklonus som regelbundet upprepas med en hastighet som vanligtvis är 2-3 per sekund.
• tonisk-kloniska anfall involverar en initial sammandragning av musklerna (tonisk fas) som kan innebära tungbett, urininkontinens och frånvaro av andning. Detta följs av rytmiska muskelkontraktioner (klonisk fas). Denna typ av anfall är vanligtvis vad som hänvisas till när termen ’epileptisk passform’ används i allmänhet.
• atoniska anfall innebär förlust av muskelton, vilket får personen att falla till marken. Dessa kallas ibland ’drop attacker’ men bör skiljas från liknande ser attacker som kan förekomma i narkolepsi eller kataplexi.
• kontinuerliga anfall: status epilepticus avser kontinuerlig anfallsaktivitet utan återhämtning mellan successiva anfall. När anfallen är konvulsiva är det ett livshotande tillstånd och akut medicinsk hjälp bör ringas omedelbart om detta misstänks. Ett tonisk-kloniskt anfall som varar längre än 5 minuter (eller två minuter längre än en viss persons vanliga anfall) anses vanligtvis vara skäl för att ringa räddningstjänsten.

epilepsi partialis continua är en sällsynt typ av fokalmotorbeslag (händer och ansikte) som återkommer med några sekunder eller minuter under längre perioder (dagar eller år). Det beror vanligtvis på stroke hos vuxna och fokala kortikala inflammatoriska processer hos barn (Rasmussens encefalit), eventuellt orsakad av kroniska virusinfektioner eller autoimmuna processer 6, 7, 8, 9, 10.

klassificering 11:

• enligt kemisk klassificering:

1. barbiturat: Fenobarbiton, Mephhobarbiton
2. hydantoiner: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Bensodiazepiner, Vigabatrin, Tiagabin.

(iii) läkemedel med multipel verkningsmekanism: natriumvalproat, Gabapentin, felbamat, topiramat.

(iv) läkemedel med okänd verkningsmekanism: Levetiracetam.

verkningsmekanism: verkningsmekanismen för de antiepileptiska läkemedlen (AED) är ännu inte helt förstådd men dessa kommer att bidra till kontrollen av symtomen, dvs undertryckande av anfallen. Man tror att AED verkar på olika molekylära mål för att selektivt modifiera excitabiliteten hos neuroner så att anfallsrelaterad bränning kan blockeras utan att störa icke-epileptisk aktivitet som sub tjänar normal signal mellan neurons.At de cellulära nivåerna, tre grundläggande mekanismer känns igen, modulering av spänningsberoende jonkanaler (Na+, Ca2+, K+), förbättring av GABA-medierad hämmande neurotransmission och dämpning av excitatorisk överföring. Jonkanalernas aktivitet är viktig för signalering. Inflödet och utflödet av joner styrs av differentialpermeabiliteten och grindningen av jonkanalerna. NA+och Ca2 + kanaler är viktiga för att förmedla excitation medan öppningen av K+ och Cl – kanal kan främja hämning 12, 13, 14, 15.

mål för verkan av antiepileptika: spänningsberoende jonkanaler är molekylära mål för ett antal kemiskt olika antikonvulsiva läkemedel. Dessa jonkanaler innefattar natrium -, kalcium-och kaliumkanaler.

• jonkanaler:
  • na + kanaler: Flödet av katjoner över ytan och inre cellmembran styrs genom spänningsgrindade jonkanaler. Den neuronala Na + – kanalen har en multi-subenhetsstruktur som bildar en na+ selektiv, spänningsstyrd pore genom plasmamembranet. Proteinstrukturen genomgår konformationsförändringar som svar på förändringar i membranpotential, som reglerar konduktans genom den inneboende poren. Subenheten är den huvudsakliga strukturella komponenten i den neuronala Na+-kanalen. I däggdjurshjärnan associerar subenheten i samband med två extra subenheter i enlighet med artikel 1 och i enlighet med artikel 2. För grundläggande Na+-kanalaktivitet krävs inte underenheterna för att kunna använda sig av underenheter för export. Vid normala membranpotentialer finns de flesta Na+ – kanaler i ett slutet vilotillstånd. Vid depolarisering aktiveras kanalen, vilket underlättar jonflödet. Därefter går na + – kanalen in i ett inaktiverat tillstånd, från vilket det inte lätt återaktiveras. Repolarisering av neuronmembranet omvandlar snabbt kanalen tillbaka till ett bestående tillstånd, från vilket det kan svara på efterföljande depolariseringar 16, 17.
• Ca2+ kanaler: spänningsberoende jonkanaler är Analoga av Na+ kanaler. Ca2+-kanalens underenhet är en homolog av Na+-kanalens underenhet av NA1. Den bildar den Ca2 + känsliga kanalporen och ger spänningsberoende. Enligt membranpotential Ca2 + kanaler kategoriseras i låg eller hög tröskel. Lågtröskeln t-Typ Ca2+ – kanal uttrycks huvudsakligen i thalamokortiska reläneuroner och trodde på genereringen av den rytmiska 3-Hz spike-and-wave-urladdningen som är karakteristisk för generaliserade frånvarobeslag.Högtröskel Ca2 + – kanaler klassificeras enligt deras farmakologiska egenskaper i L-, N-, P-, Q-och R-typer dessa kanaler distribueras genom nervsystemet på dendriter, cellkroppar och nervterminaler. Speciellt N-, P-och Q-typkanalerna har varit inblandade i kontrollen av neurotransmittorfrisättning vid synapsen. Många AED påverkas genom att blockera spänningskänslig Ca2 + – kanal för att bidra med antiepileptika 18.
• k+ kanaler: K + – kanaler är tetramera i naturen hos stora proteinkomplex och deras monomerer är strukturellt och genetiskt relaterade till Na+ – och Ca+ – kanalen genom subenheterna i enlighet därmed. K + kanaler som är involverade i excitationen. De är ansvariga för repolariseringen av plasmamembranet i Na+ – kanalen. Direkt aktivering av spänningsberoende K + – kanaler hyperpolariserar neuronmembranet och begränsar åtgärdspotentialbränning. Följaktligen har K + kanalaktivatorer antikonvulsiva effekter i vissa experimentella anfallsmodeller medan K + kanalblockerare fäller ut anfall. Potentiering av spänningskänsliga k + kanalströmmar kan visa sig vara ett viktigt mål för framtida AED-utveckling 19.
• inhibering av GABA – Aminosmörsyramedierad: GABA är den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i däggdjurets CNS. Försämring av GABA-funktionen är allmänt erkänd för att provocera anfall, medan underlättande har en antikonvulsiv effekt. GABA syntetiseras i Gabaergiska neuroner, genom verkan av enzymet glutaminsyradekarboxylas. GABA spelar en viktig roll för att kontrollera glutamatmedierad excitatorisk aktivitet i cortex, såväl som excitatorisk utgång från cortex. Det finns två subtyper av GABA-receptorer, betecknade GABAA och GABAB och den nyligen karakteriserade GABAC. GABAA receptorerligger huvudsakligen på postsynaptiska membran och är involverade i snabb neurotransmission. Det tillhör den ligand-gated jonkanalen superfamilj och svarar på GABA – bindning genom att öka Cl-konduktans, vilket resulterar i neuronal hyperpolarisering. GABAB-receptorer är G-proteinbundna, aktivering av vilket leder till en ökning av k+ konduktans.

GABAA-receptorn är en del av den sändargrindade kanalen som består av fem membranspännande subenheter som bildar poren genom vilken kloridjoner kommer in i den postsynaptiska neuronen efter GABAA-receptor ockupation. Var och en av de fem underenheterna består i sin tur av fyra distinkta transmembranspanningsdomäner. Avhandlingsunderenheter, som bildar jonoforen, har betecknats som; med undantag av δ, har flera isoformer, det är sex en subenhet (al-α6), fyra β-subenheter ((β1~β4), tre y-subenheter (γ1-γ3), en enda δ subenheten, samt två ρ sub-enheter (pl-ρ2), med den senare ser ut att vara lokaliserad i näthinnan.

GABA-transporter belägna på presynaptiska nervändar och gliaceller avslutar GABA: s synaptiska verkan. Fyra GABA-transportörproteiner (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) har identifierats. GABA transportör aktivitet kräver transmembran Na + och Cl-gradienter för GABA transport 20, 21.

• Glutamatmedierad Receptor: glutamat är den huvudsakliga excitatoriska neurotransmittorn i däggdjurshjärnan. Fokal injektion av glutamat inducerar anfall hos djur och överaktivering av glutamatergisk överföring eller onormala glutamatreceptoregenskaper observeras i vissa experimentella anfallsmodeller och humana epilepsisyndrom.Glutamat utövar sina farmakologiska effekter på flera receptorer. Glialglutamatupptag är av största vikt, gliaceller omvandlar glutamat till glutamin genom ”verkan av enzymet glutaminsyntetas. Glutamin överförs därefter till glutamatergiska neuroner och fullbordar cykeln.

liksom GABA-receptorer består jonotropa glutamatreceptorer av olika kombinationer av subenheter som bildar tetramera och pentamera matriser. De är indelade i tre specifika subtyper, 2-amino-3-hydroxi-5-metyl-iso-xazol-4-propionsyra (AMPA), Kainat och N-metyl-D-aspartat (NMDA), som bildar ligand-gated jonkanaler, permeabla för Na+ och beroende på subtyp och subenhetskomposition, Ca2+ joner.NMDA-receptorn kännetecknas vidare genom att ha glycin som en co-agonist. AMPA-och Kainat-subtyperna av glutamatreceptorn är inblandade i snabb excitatorisk neurotransmission, medan NMDA-receptorn, vilande vid vilande membranpotential, rekryteras under perioder med långvarig depolarisering 22, 23.

modulering av jonkanaler med antiepileptika 24, 25:

• fenytoin: fenytoin (PHT) syntetiserades som en barbituratanalog, men lagrades på grund av dålig lugnande egenskap. Det har blivit första linjens behandling för partiella och generaliserade tonisk-kloniska anfall. PHT utövar sin antikonvulsiva effekt främst genom en verkan på spänningsberoende Na+-kanaler. PHT hämmar högfrekvent repetitiv avfyring på ett spänningsberoende sätt, med begränsning av avfyring ökad efter depolarisering och avlägsnad genom hyperpolarisering. Detta uppnås genom att förlänga det inaktiverade tillståndet för spänningskänslig neuronal Na + – kanal som styr neuronens eldfasta period. Som ett resultat hämmas högfrekventa urladdningar med liten effekt på normala lågfrekventa urladdningar som gör att Na+ – kanaler kan återhämta sig även när inaktiveringen förlängs. PHT har också rapporterats blockera högspänningsaktiverade Ca2 + – kanaler för att dämpa glutamatfrisättning och paradoxalt nog minska k+ – strömmen.

• karbamazepin: karbamazepin (CBZ) används ofta vid behandling av partiella och generaliserade tonisk-kloniska anfall och kemiskt relaterade till tricykliska antidepressiva medel. CBZ modifierar maximala elektrochockbeslag samt höjer tröskeln till PTZ och elektrochockkonvulsion. Även om dess verkan på Na + – kanaler (förlängning av inaktiverat tillstånd) har den större bindningshastighetskonstant. Hämning av glutamatergisk neurotransmission har också varit inblandad i mekanismen för CBZ-verkan. Det hämmar ökningen av intracellulär fri Ca2 + inducerad av NMDA och glycin i cerebrala granulatceller från råtta och blockerar veratrininducerad frisättning av endogent glutamat.

• lamotrigin: lamotrigin (LTG) är en ny AED, det är ett derivat av LTG är derivat av fenyltriazin från gruppen av folsyraantagonister. Huvudverkan av LTG är blockad av natriumkanaler. LTG agerar pre-och-postsynaptiskt. Presynaptiskt hämmar det frisättningen av neurotransmittorer, bland dem de excitatoriska aminosyrorna Glu och aspartat. Postsynaptiskt minskar det excitabiliteten hos neuroner som andra antikonvulsiva natriumkanalblockerare. Bortsett från att hämma natriumkonduktansen LTG kan minska högspänningsaktiverade kalciumströmmar. LTG är ett brett spektrum antiepileptiskt medel. Ursprungligen funnit användbar som tillägg på terapi i eldfasta fall av partiella anfall och GTC, har det nu visats effektiv monoterapi också.

• Oxkarbazin: Oxkarbazepin (OXC) är en relativt ny AED, i struktur är den nära besläktad med CBZ ketosubstitutionerna vid 10 och 11 positioner i dibensazepinkärnan påverkar inte läkemedlets terapeutiska profil jämfört med CBZ, men resulterar i förändrad biotransformation och bättre tolerans. Liksom CBZ och PHT hämmar OXC spänningsberoende snabba natriumkanaler. I synnerhet ger dess frekvensberoende effekt substansen särskild betydelse vid anfall. Dessutom, i motsats till CBZ; OXC har också gynnsamma influenser på kaliumkanaler, kalciumkanaler.

• etosuximid: etosuximid (ESM) har använts vid behandling av generella absensanfall. Den mest framträdande effekten av ESM är antagonism mot PTZ-inducerade kloniska anfall vid doser som inte ger någon annan diskrenerbar verkan. Den primära åtgärden verkar utövas på thalamocortical system som är involverat i generering av frånvarobeslag. EKG i frånvaro anfall visar egenskaper bilateralt synchrhonous 3Hz spik och vågrytm som genereras av oscillation av impulser mellan thalamus och neocortex genom efterklang synaptiska anslutningar. Thalamiska neuroner uppvisar framträdande ’ t ’ (övergående) ström som är låg tröskel Ca2 + ström (på grund av inåtflöde av Ca2+ genom T-typ Ca2+ kanaler) som fungerar som pacemaker och förstärker repetitiva spikar.

• Zonasamid: Zonasamid (ZNS) är en bensisoxazol med en sulfonamidsidokedja. De viktigaste åtgärderna för ZNS är blockad av natriumkanaler, minskning av spänningsberoende t-Typ kalciumströmmar och Glu-inducerad synaptisk excitationsminskning. Det blockerar också lågtröskel t-Typ Ca2+ – strömmar, vilket kan redogöra för dess anti-frånvaroeffekter. ZNS hämmar också kolsyraanhydras, även om denna åtgärd tros vara för svag för att bidra till dess antiepileptiska effekt.

potentiering av y-aminosmörsyra med antiepileptika 26, 27, 28:

• fenobarbital: Fenobarbiton (PB) var den första effektiva antiepileptiken som introducerades 1912. PB är fortfarande vanligt förskrivet över hela världen för epilepsi, även om dess kognitiva och beteendemässiga biverkningar har begränsat användningen, särskilt i den utvecklade världen. Verkningsmekanismen för PB beror på den allosteriska aktiveringen av GABAA-receptorn leder till ökad varaktighet av Cl – kanalöppning, utan att påverka frekvensen av öppning eller kanalkonduktans. Ytterligare mekanismer för barbituratverkan har rapporterats, inklusive blockad av högspänningsaktiverade Ca2 + – kanaler och en hämmande effekt på AMPA/Kainat-subtypen av glutamat.

• bensodiazepiner: många Antal BZD marknadsförs för närvarande i världen. De vanligaste AED: erna är Diazepam, Lorazepam, Clobazam och Clonazepam. Dessa antiepileptiska BZD har effekten i partiella och idiopatiska generaliserade epilepsier och för akuta epilepsier. Bzds binds med GABAA-receptorns subenhet, som binder med dessa resultat i aktiveringen av receptorn, vilket leder till ökad frekvens av CL – kanalöppning utan att påverka varaktighet eller kanalkonduktans.

BZD: erna kan inte aktivera GABAA-receptorn direkt i frånvaro av GABA som i barbituraterna. Förstärkning av Gabaergisk hämning i talamus kan resultera i inaktivering av T-typ Ca2+-kanaler, vilket utlöser en stark lågtröskelbrist och förbättrar utvecklingen av den thalamokortiska rytmiciteten som är karakteristisk för absensanfall.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) blev den första av den nya generationen aed som licensierades i Storbritannien. Det godkändes ursprungligen som tilläggsbehandling för partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Det är en hämmare av GABA-transaminas, enzymet som bryter ner GABA. Antikonvulsiv verkan kan bero på ökad synaptisk GABA-koncentration. Det undertrycker maximal elektrochock och tända anfall och är effektiv hos många patienter med eldfast epilepsi, särskilt partiella anfall med eller utan generalisering.

• Tiagabine: Tiagabine (TGB) är en ny AED, nyligen licensierad allmänt för tilläggsbehandling av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. TGB hämmar GABA-upptag i synaptosomala membran, neuroner och gliaceller. Den har en större affinitet (2,5 gånger) för glial än för neuronal upptag. TGB har en selektiv åtgärd på Gat-1 GABA-transportören, med liten eller ingen aktivitet på GAT-2, GAT-3 eller BGT-1.TGB förstärker GABA-medierad neuronal hämning genom att deprimera GABA-transportören GAT 1 som tar bort synaptiskt frisatt GABA i neuroner och gliaceller. Maximal elektrochock och tända anfall undertrycks.

antiepileptika med flera verkningsmekanismer:

• natriumvalproat:det är en grenad kedja alifatisk karboxylsyra med ett brett spektrum antikonvulsiv verkan. Det är mer potent att blockera PTZ-anfall. Valproat verkar verka genom flera mekanismer: (a) Fenytoinliknande frekvensberoende förlängning av Na+ kanalinaktivering, (b) svag dämpning av ca2+ medierad ’T’ – ström, (c) förstärkning av frisättning av hämmare sändare GABA genom att hämma nedbrytning såväl som förmodligen genom att öka dess syntes från glutaminsyra. Den exakta mest Det utövar antiepileptika effekter återstår att slutgiltigt bestämmas. VPA kan också blockera t-Typ Ca2 + – kanaler på ett sätt som liknar lo som rapporterats för ESM. En sådan effekt skulle förklara dess effekt mot generaliserade frånvarobeslag. Reduktionen av T-typ Ca2+ – strömmar observerade med VPA i primära afferenta neuroner hos råtta är emellertid blygsam och kräver relativt höga läkemedelskoncentrationer.

• Gabapentin: Gabapentin (GBP) är en ny förening, strukturellt relaterad till GABA, som är effektiv vid tilläggsbehandling av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering. Detta lipofila GABA-derivat passerar till hjärnan och förbättrar GABA-frisättningen, men fungerar inte som agonist vid GABAA-receptorn. Gabapentin anses vara ett första ine-läkemedel mot smärta på grund av diabetisk neuropati och postterapeutisk neuralgi har också en viss profylaktisk effekt vid migrän. Tidiga ansträngningar för att identifiera verkningsmekanismen för GBP föreslog en interaktion med L-aminosyratransportsystemet, vilket resulterade i förändringar i cytosoliska och extracellulära koncentrationer av flera aminosyror, inklusive L-leucin, L-valin och L-fenylalanin.

• felbamat: felbamat (FBM) är ett dikromat som godkändes av food and Drug Administration för partiella anfall. FBM tros vara den första effektiva AED med en direkt verkan på NMDA-subtypen av glutamatreceptor. Det hämmar NMDA / glycinstimulerade ökningar i intracellulär Ca2+, minskar inåtströmmar som framkallas av NMDA-applicering på strimmiga neuroner och blockerar NMDA-receptormedierade excitatoriska postsynaptiska potentialer.Betydande bevis tyder på att FBM interagerar med det stryknin-okänsliga glycinigenkänningsstället på NMDA-receptorkomplexet.FBM hämmar bindningen av glycinantagonister med hög affinitet på detta ställe och dess antikonvulsiva effekter i flera experimentella modeller blockeras av glycin och syntetiska glycinställen.

• topiramat: topiramat (TPM) sulfamatderivatet är aktivt mot partiella och generaliserade anfall hos människor. TPM är ett nyutvecklat antikonvulsivt ämne som godkänts för användning sedan 1998. Det kännetecknas av en komplex verkningsmekanism. TPM har ett brett spektrum av åtgärder det modulerar spänningsaktiverade natriumkanaler och katjoninflöde genom AMPA-och KA-receptorkanaler. Ytterligare verkningsmekanismer är potentiering av GABAA-receptormedierade strömmar och inhiberingen av kolsyraanhydrasisoenzymer. TPM hämmar också kolsyraanhydras, även om denna effekt, liksom ZNS, inte tros bidra till dess antiepileptiska verkan.

antiepileptika med okända verkningsmekanismer 28, 29, 30:

• Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) är nyutvecklade antikonvulsiva medel som har godkänts för klinisk användning. LEV är en pyrolidin, S-enantiomer av etylanalogen av piracetam, ett allmänt använt nootropiskt medel hos äldre. Det har rapporterats att det synaptiska vesikelproteinet SV2A med en massa på cirka 90 kDa är det specifika LEV-bindningsstället. Detta föreslår, tillsammans med den starka korrelationen mellan bindande affiniteter av LEV-och LEV-derivat och deras anti-anfallspotenser, att LEV verkar genom att modulera den exocytoliska funktionen hos SV2A. Således ökar LEV möjligen frisättningen av hämmande neurotransmittor. LEV har en presynaptisk verkningsmekanism som skiljer sig från den andra AED. LEV och LTG kunde minska både amplitud och varaktighet av PDSs, såväl som samtidig höjning i intracellulär Ca2+ på ett koncentrationsberoende sätt. Vid höga koncentrationer, utöver terapeutisk relevans, inducerade LEV en liten minskning av toppamplituden och en förlängning av sönderfallsfasen av GABA-gated strömmar. Annat experimentellt arbete indikerade att varken grundläggande cellfunktioner eller normala neurotransmissioner förändras av detta ämne 31.

slutsats: enligt definitionen är epilepsier gruppen av störningar. Det finns ett omedelbart behov av att fullt ut förstå verkningsmekanismen för varje AED individuellt för att förstå banans fysiologi för anfall och för bättre behandling av epilepsierna. Av de för närvarande tillgängliga bevisen baserade på bedömda data kan man dra slutsatsen att GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB och ZNS befanns vara lämpliga för tilläggsbehandling av eldfasta partiella anfall. Hos vuxna kan GBP, LEV, LTG, OXC och TPM också användas för behandling av eldfasta partiella anfall hos barn.

verkningsmekanismen för antikonvulsiva läkemedel på postsynaptisk GABA-receptor är barbiturat, bensodiazepiner, Vigabatrin, natriumvalproat, Gabapentin, tiagabin eller genom inhibering av verkan på spänningskänsliga jonkanaler är fenytoin, karbamazepin, lamotrigin, topiramat, zonisamid eller genom inhibering av ’T’ – typ kalciumström är etosuximid, Trimetadion och natriumvalproat. Framtiden för behandlingen av epilepsierna är centrerad på verkningsmekanismen för de enskilda läkemedlen och på patienten.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., antikonvulsiv aktivitet av GABA-upptagshämmare och deras prodrugs efter central eller systemisk administrering. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agonister som antiepileptiska medel. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., Gabaergisk mekanism vid patogenes och behandling av epilepsi. Br J CL Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. A., Porter R. J., antiepileptika: farmakologiska mekanismer och klinisk effekt med hänsyn till lovande föreningar i utvecklingsstadiet. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.Holland K. D., McKeon A. C., Canney DJ, Covey D. F., Ferrendelli J. A., relativa antikonvulsiva effekter av GABA-mimetiska och Gaba-modulerande medel. Epilepsi 1992, 33, 981-986.Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., farmakologin CI-966, en potent GABA-upptagshämmare, in vivo och i försöksdjur. Drog Dev Re 1990, 21, 195-215.det är en av de mest populära och mest populära., Karakterisering av tiagabin, en ny potent och selektiv GABA-upptagshämmare. Eur J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
5. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., antikonvulsiv verkan av excitatoriska amino antagonister. Vetenskap 1982, 216, 899-901.
6. Leander jd, Rathbun RC, Zimmerman DM, antikonvulsiva effekter av fencyklidinliknande läkemedel: relation t N-metyl-D-asparaginsyraantagonism. Hjärnan Res 1988, 454, 368-372.
7. Meldrum B., excitatoriska aminosyror vid epilepsi och potentiella nya terapier. Epilepsi Res 1992, 12, 189-196.
8. Rogawski M. NMDA-receptorn, NMDA-antagonister och epilepsibehandling. Droger 1992 44, 279-292.
9. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, En randomiserad. Placebokontrollerad studie av topiramat i primära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Topiramate YTC studiegrupp. Neurologi, 1999, 51, 1162-1165.
10. Barchi, L., jonkanaler mutationer som påverkar muskler och hjärna. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
11. Catterall, W. acellulär och molekylärbiologi av spänningsstyrda natriumkanaler. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
12. Porter, Rj, & Rogawski, ma, nya antiepileptika: från serendipity till rationell upptäckt. Epilepsi 1992, 33 (1). S1-S6.
13. Dolphin, A. C., Spänningsberoende kalciumkanaler och deras modulering av neurotransmittor och g-proteiner. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
14. Yamaguchi, S., & Rogawski, ma, effekter av antikonvulsiva läkemedel på 4-aminopyridininducerade anfall hos möss. Epilepsi Res 1992, 11, 9-16.
15. Loscher, W. valproat: en omprövning av dess farmakodynamiska egenskaper och verkningsmekanismer. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
16. Rabow, L. E., Russek, S. J., & Farb, D. H., från jonströmmar till genomisk analys: senaste framsteg inom GABAA-receptorforskning. Synapse 1995, 21, 189-274.
17. Meldrum, Bs, glutamat som neurotransmittor i hjärnan: granskning av fysiologi och patologi. J Nutr 2000, 130, 1007s-1015s.
18. Brodie, M, J., & Dichter, ma, antiepileptika. N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
19. Rho, JM, & Sankar, R., den farmakologiska grunden för antiepileptisk läkemedelsverkan, epilepsi 1999, 40, 1471-1483.
20. Tripathi KD, Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ’ s medical publishers (P) Ltd. 6: e upplagan, 406-409.
21. Schauf, C. L. Zonisamid ökar, långsam natriuminaktivering i MyxicoJa. Hjärnan Res 1987, 413, 185-189.
22. Davies, J. A., verkningsmekanismer för antiepileptika. Beslag 1995, 4 267-272.
23. Dichter, M. A., & a Brodie, M. J., nya antiepileptika. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
24. studie, R. E, & Barker, J. L., Diazepam och (-)-pentobarbital: fluktuationsanalys avslöjar olika mekanismer för potentiering av Y-aminosmörsyrasvar i odlade centrala neuroner. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78, 7180-7184.
25. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
26. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
27. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
28. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G., & Calabresi, P. elektrofysiologiska åtgärder av felbamat på råttstriatala neuroner. Eur J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.