banbrytande behandling botar spädbarn av ofta dödlig metabolisk störning på Packard Children’ s Hospital

för Release: 12 maj 2010

PALO ALTO, Calif. — När han föddes på Lucile Packard Children ’ s Hospital fick Dean Thao infusioner av ett läkemedel — aldrig tidigare givet prenatalt — för en sällsynt metabolisk defekt som vanligtvis orsakar permanent hjärnskada och ofta död. Tack vare medicinska genetiker på sjukhuset som identifierade defekten vid 34 veckors graviditet var läkarna beredda att börja behandlingen vid förlossningen och fortsatte att skydda och behandla hans tillstånd under de kommande tre månaderna tills den 8 mars kunde han få en ny lever.nu tros baby Dean vara det första fallet av ornitintranskarbamylasbrist som ska botas med denna nya one-two-stans av ett tillvägagångssätt för behandling.

att ersätta Deans lever är ett perfekt exempel på ”genterapi med en skalpell”, säger Gregory Enns, MB, ChB, chef för det biokemiska genetikprogrammet på Packard Children ’ s. ”vårt jobb var att hålla hans hjärna så säker som möjligt — genom arbete, till födelse och sedan till transplantation — så att han skulle ha den bästa chansen att få ett bra resultat.”
Ornitintranskarbamylas, eller OTC-brist, är en genetisk störning som förekommer hos en av 40 000 födda. På grund av en genetisk defekt fastnar kroppens metaboliska maskiner, med levern som inte fungerar korrekt. Resultatet kan vara plötsliga spikar av ammoniak, från normalt små mängder naturligt förekommande i kroppen till nivåer som är giftiga. Även om sjukdomen har sin primära metaboliska effekt i levern, är det hjärnan som bär brunt av OTC-brist.
läkare har räddat barn med OTC-brist och andra metaboliska störningar tidigare genom att använda specialiserade läkemedelsinfusioner, intensivt näringsstöd och levertransplantation. Faktum är att Enns, som också är docent i pediatrik i Avdelningen för medicinsk genetik vid Stanford University School of Medicine, har arbetat med Packard Children ’ s pediatric levertransplantation team för att behandla åtta barn med OTC-brist på sjukhuset.
men ofta vid tiden Enns och andra ingrep efter födseln, barnens hjärnor hade lidit skada. Mer än hälften av barnen som överlever OTC-bristkriser har hjärnskador, och om 80 procent har utvecklingsproblem, sa Enns. ”Det neurologiska resultatet är vanligtvis mycket dåligt”, noterade han. ”Vi har ett antal barn med ureacykelstörningar med normal intelligens, men ofta är skadan redan klar vid diagnosen, eftersom dessa störningar är så allvarliga och slår så snabbt.”

lösningen, sade Enns, skulle vara att byta ut levern med en som har intakta gener — innan hjärnan tar en träff.
med OTC-brist uppstår en kris ofta under den första dagen eller så i livet. Skilt från mammas näringsström sparkar barnets ämnesomsättning i hög växel. Diagnos är av symtom: letargi, dålig utfodring och koma, i snabb ordning. Prenatal diagnos är fortfarande ganska ovanlig. Så när ett fostervattensprov några månader innan Dean leverans bekräftade att han hade sjukdomen, Enns var redo att genomföra en djärv ny strategi.
i riskzonen
Shoua Yang kom till Packard Barn orolig hon hade ett foster i riskzonen. Hennes egen mamma hade förlorat två söner, men ingen hade tillskrivit dessa dödsfall till genetik. När Yang förlorade sin egen förstfödde son 10 för flera år sedan, hon fick höra orsaken var en OTC-brist. Men det var lättare då att lämna det som” Guds vilja”, sa hon än att erkänna genfelet. Hon fortsatte med att ha två döttrar och en son, alla friska.när Yang blev gravid förra året med Dean, barnmorska Renee Halstead, MD, av Women ’ s Specialty Center i Clovis, ca, uppmanade henne att få fostervattensprov. ”Dr Halstead var svårt att säga nej till,” sade Yang. ”Hon drev mig för att bli testad. Nu är jag så tacksam.”
” och jag behövde ta reda på, ”tillade hon,” för mina tjejer.”
störningen orsakas av en defekt på X-kromosomen. Vad det betyder är att OTC-brist helt påverkar bara pojkar, eftersom män bara har en X-kromosom. Hos flickor, med två X-kromosomer, kan den normala kompensera för den dåliga. Hennes döttrar kan vara bärare. Men den viktiga frågan var om Yang passerade OTC-genen till den här nya sonen. ”Vårt prenatala och biokemiska genetikteam är bland en utvald grupp nationellt som har expertis för att identifiera och ta hand om OTC-brist”, säger Enns. ”Vi var tvungna att sekvensera genen i mamman och leta efter den i fostret.”Den speciella mutationen måste hittas och sökas i de erhållna fostercellerna. Och amnio visade faktiskt att det var där.för att förhindra en ammoniakspik under Yangs arbete den 17 November 2009 sätter Enns och hans kollegor del ett av sin plan i rörelse, först infunderar en lösning av natriumfenylacetat och natriumbensoat, tillsammans med argininhydroklorid, i Yangs blodomlopp för att säkert fånga toxinet. Dessa infusioner hjälper till att’ rensa ’ överskott av ammoniak hos patienter med ureacykelstörning. Detta var första gången kombinationen av infusioner utfördes under arbetet så vitt vi vet, sa Enns.efter födseln stannade mamma och Barn nära Packard Children ’ s på Ronald McDonald House i Stanford för att vänta på en donatorlever och transplantation, vilket skulle påverka botemedlet. Yang matade Dean en speciell lågproteinformel och hon tittade på låg kroppstemperatur eller trötthet som kunde indikera en annan ammoniakspik — han hade en mild i December som behandlades snabbt på sjukhusets neonatala intensivvårdsavdelning.
Den 8 mars fick Yang veta att en matchande lever för Dean var tillgänglig. Carlos Esquivel, MD, PhD, chef för transplantation, ledde det kirurgiska teamet i en fyra timmars procedur. Enligt medicinsk litteratur, sade Enns, detta gör Dean till det första dokumenterade spädbarnet med OTC-brist för att genomgå en levertransplantation efter kontinuerlig behandling med denna kombination av mediciner och övervakning från före födseln.nu, med regelbundna öppenvårdsbesök på kliniker på Packard Children ’ s för att kontrollera Deans framsteg, ser Yang och hennes växande pojke på framtiden och vad som förhoppningsvis kommer att bli ett normalt liv hemma med sina systrar och bror. ”Vi ser fram emot de lyckliga dagarna framöver”, sa Yang.
Dean erfarenhet är definitivt en ny standard för vård, ”men bara specialiserade institutioner kan göra detta,” sade Enns. ”Du behöver erfarenheten. Det sätter baren högt, men det sätter ett mål på plats.”hela vårt fokus var att ge behandling som skulle hålla hans hjärna frisk, och hittills ser det bra ut”, säger Enns, som planerar att publicera fallet. ”Även om Dean alltid behöver mediciner för att undvika transplantatavstötning och det kan finnas andra problem, har han nu en utmärkt chans till ett fullt aktivt liv.”