Behandling av kutan kalcinos vid begränsad systemisk skleros med minocyklin / Annaler av reumatiska sjukdomar

diskussion

Kalcinos förekommer hos cirka 25% av patienterna med lcSSc och kan förvärra problemen med dålig perifer cirkulation, orsaka lokal hudirritation, inflammation och sårbildning och uppmuntra sekundär infektion. Utseendet på kalcinosavlagringarna kan också vara oroande för patienter. De förekommer oftast på siffrorna men kan utvecklas mer proximalt på knäna och i armbågarna.

kutan förkalkning förekommer också vid dermatomyosit och lupuspannikulit. Olika behandlingar har rapporterats som framgångsrika, inklusive warfarin,4 probenecid,5 kolchicin,6 diltiazem,7 intralesionala kortikosteroider, 8 och koldioxidlasrar.9 Det finns uppenbara problem med ovanstående behandlingar. Långvarig antikoagulation är förknippad med en ökad risk för potentiellt allvarlig blödning. Probenecid, colchicin och diltiazem kan vara svåra läkemedel för patienter att tolerera på lång sikt. Intralesionala steroider är smärtsamma att ta emot och upprepade injektioner är inte idealiska för redan atrofierad, sklerodermatös hud. Koldioxidlasrar är inte allmänt tillgängliga och behöver lämplig expertis för att fungera.

de flesta av våra patienter med lcSSc som tog minocyklin upplevde en långsam minskning av storleken på deras kalcinosavlagringar, läkning av tillhörande sårbildning och förbättring av obehag. Behandlingen tolererades väl, med endast en patient som avbröts på grund av illamående och yrsel. Dessa biverkningar verkar vara dosberoende. Yrsel är särskilt associerad med lipofila tetracykliner (till exempel minocyklin, doxycyklin). Den mindre lipofila tetracyklin och oxytetracyklin är mer benägna att orsaka gastrointestinala biverkningar så kan inte tolereras bättre. Kalcinosavlagringarna blev missfärgade och blev en blå / svart färg, vilket tyder på att minocyklinen hade införlivats i lesionerna. De exakta mekanismerna genom vilka minocyklin orsakar dessa effekter är inte helt förstådda. Det är en relativt dålig kelator av kalcium jämfört med järn och därför är de involverade mekanismerna sannolikt mer komplexa än kalciumkelation.

minocyklin är välkänt för att orsaka missfärgning av olika vävnader, inklusive tänder, ben, hud och sköldkörtel. Bevis från tandpublikationer som tittar på dentala och orala missfärgningar associerade med minocyklin tyder på att färgförändringen av minocyklin är ett resultat av oxidation antingen i vävnaderna eller genom exponering för bakteriella processer.10 hemosiderin har detekterats i minocyklinpigmenterad hud och det kan vara ansvarigt för färgförändringen. Järn är emellertid inte en beståndsdel i minocyklin eller dess metaboliter. Hemosiderin kan härledas från extravaserade erytrocyter. Ingen av våra patienter tyckte att denna missfärgning var oacceptabel eftersom deras kalcinos blev mindre smärtsam och mindre.

under det senaste decenniet har det blivit uppenbart att tetracykliner har icke-antimikrobiella egenskaper som också kan vara av terapeutisk användning. De har antiinflammatoriska åtgärder och undertrycker polymorfonukleär neutrofil (PMN)-aktivitet, hämmar cyklo-oxygenasvägen och rensar för reaktiva O2-metaboliter som produceras av PMNs som spelar en roll i vävnadsförstöring.3 tetracykliner hämmar också direkt kollagenolytiska enzymer inklusive matris MMP, elastas och katepsiner.3 dessa egenskaper har varit av intresse för tillstånd som kännetecknas av överproduktion av dessa enzymer, och det har varit viss framgång vid behandling av icke-infekterade hornhinnesår,11 blåsor i huden,12 reumatoid artrit,13 och sklerodermi.14 Vi föreslår att en av huvudåtgärderna för minocyklin hos våra patienter med lcSSc är genom dess MMP-hämmande aktivitet, vilket minskar inflammation och sårbildning i samband med kalcinosavlagringar.

kalciumbindningsåtgärderna för tetracykliner är välkända och med tanke på minskningen av storleken på kalcinosavlagringarna med minocyklinbehandling är det troligt att denna åtgärd också är relevant. Tetracyklin har visat sig vara ett potent antikalcifieringsmedel i en in vitro ektopisk antikalcifieringsmodell. Tetracyklin minskade förkalkningen av bioprostetiska hjärtventilkuspar implanterade subdermalt hos råttor med 55% jämfört med kontroller.1 En annan möjlighet är att minocyklin genom bindning till kalcium kan minska lokal PMN-aktivitet genom att förhindra inträde av kalcium i PMNs. Det finns bevis för att en ökning av intracellulärt kalcium är en utlösare för O2-fri radikal produktion av PMNs.15 Därför kan kalciumbindnings-och PMN-undertryckande egenskaper hos minocyklin inte helt utesluta varandra.

minocyklins antibiotiska åtgärder kan också ha haft en roll i den förbättring som ses. De kalcinotiska avsättningarna var ofta såriga. Associerad sekundär infektion, som bidrar till den lokala inflammatoriska processen och nedsatt läkning, är därför möjlig.

Sammanfattningsvis tror vi att minocyklin är ett potentiellt användbart läkemedel vid behandling av kalcinos hos patienter med lcSSc. Dess verkningsmekanismer är förmodligen flera men vi misstänker att MMP-hämningsaktiviteten kan vara dominerande. Ytterligare studier om tetracyklinernas åtgärder kommer att vara till hjälp för att förbättra vår förståelse för dessa effekter.

slutligen är en dubbelblind placebokontrollerad studie av minocyklin för behandling av kalcinos motiverad med tanke på de betydande fördelarna som ses i denna fallserie.