Död på grund av sömnbrist kopplad kausalt till tarmen och kan förebyggas i flugor
video: rick groleau
Harvard Medical School (HMS) neurovetenskapsmän har identifierat ett oväntat orsakssamband mellan sömnbrist och för tidig död. Deras studie i sömnberövade fruktflugor fann att döden alltid föregicks av ackumulering av reaktiva oxidativa arter (ROS) i tarmen. När fruktflugor fick antioxidantföreningar som neutraliserade och rensade ROS från tarmen, förblev de sömnberövade djuren aktiva och hade normala livslängder. Ytterligare experiment hos möss bekräftade att ROS ackumulerades i tarmen när de inte fick tillräckligt med sömn.
resultaten, rapporterade i Cell, antyder möjligheten att djur skulle kunna överleva utan sömn, under vissa omständigheter. Forskningen kan också peka på nya studievägar som hjälper oss att förstå de fulla konsekvenserna av otillräcklig sömn och eventuellt utvecklingen av nya metoder för att motverka de negativa effekterna av sömnbrist hos människor.
”vi tog ett opartiskt tillvägagångssätt och sökte i hela kroppen för indikatorer på skador från sömnbrist”, säger seniorstudieförfattare Dragana Rogulja, doktor, biträdande professor i neurobiologi vid Blavatnik Institute vid HMS. ”Vi blev förvånade över att det var tarmen som spelar en nyckelroll för att orsaka döden. Ännu mer överraskande fann vi att för tidig död kunde förebyggas. Varje morgon, vi skulle alla samlas runt för att titta på flugorna, med misstro för att vara ärlig. Vad vi såg är att varje gång vi kunde neutralisera ROS i tarmen, kunde vi rädda flugorna.”Rogulja och kollegor rapporterade sina resultat i ett papper med titeln ”sömnförlust kan orsaka död genom ackumulering av reaktiva syrearter i tarmen.”
de flesta av oss kommer att känna till tecknen på att vi inte har fått tillräckligt med sömn. Dessa kan inkludera trötthet och allmän trötthet, koncentrationssvårigheter och irritabilitet. Effekterna av mer långvarig sömnbrist kan vara allvarligare och leda till desorientering, paranoia och hallucinationer. ”Otaliga kliniska och experimentella studier kopplar otillräcklig sömn med allvarliga hälsoproblem”, skrev författarna. Hos människor är kronisk otillräcklig sömn associerad med hjärtsjukdomar, typ 2-diabetes, cancer, fetma, depression och många andra tillstånd. Och medan kopplingen mellan total sömnbrist och död har rapporterats hos människor bara anekdotiskt, ”… sömnbegränsning kan leda till för tidig död i modellorganismer, inklusive hundar, råttor, kackerlackor och flugor”, fortsatte författarna.trots årtionden av studier har forskare fortfarande inte upptäckt varför djur dör när de inte sover. I försök att svara på hur sömnbrist kulminerar i döden har mest forskning fokuserat på hjärnan, där sömnen har sitt ursprung. ”Sömn genereras av neuroner, så det har i allmänhet antagits att döden observerad med sömnbrist beror på nedsatt hjärnfunktion”, noterade laget. ”Den här tanken stöds av den betydande kognitiva nedgången som märks efter sömnförlust.”Studier har dock ännu inte gett avgörande resultat. Och intressant nog tillade forskarna: ”förutom att försämra kognitionen leder sömnförlust till dysfunktion i mag-tarm -, immun -, metaboliska och cirkulationssystem.”
det som inte är klart är om dessa effekter på andra system är sekundära konsekvenser av förändringar i nervsystemets funktion, eller om de är oberoende och direkta effekter av sömnbrist. Det är inte heller känt om någon av dessa effekter bidrar till döden hos sömnberövade djur.Spearheaded av studie co-första författarna Alexandra Vaccaro, PhD, och Yosef Kaplan Dor, PhD, som är forskare i neurobiologi vid HMS, HMS laget genomfört en serie experiment i fruktflugor, att söka i hela kroppen för tecken på skador orsakade av sömnbrist. Fruktflugor delar många sömnreglerande gener med människor. ”I vår sökning efter faktorer som direkt kopplar sömnförlust och död tog vi ett agnostiskt tillvägagångssätt när det gäller anatomi och undersökte flera vävnader parallellt”, skrev utredarna. ”Vår första modell var flugan eftersom flugor och däggdjur delar kärnattribut för sömn och flugor kräver sömn för en normal livslängd.”
för att övervaka sömn använde forskarna infraröda strålar för att ständigt spåra rörelsen av flugor inrymda i enskilda rör. De fann att flugor kan sova genom fysisk skakning, så de istället genetiskt manipulerade fruktflugor för att uttrycka ett värmekänsligt protein i specifika neuroner, vars aktivitet är känd för att undertrycka sömn. När flugor var inrymda vid 29 CCB inducerade proteinet neuroner att förbli ständigt aktiva, vilket hindrade flugorna från att sova.
forskarna fann att fruktflugdödligheten spikade efter 10 dagars temperaturinducerad sömnbrist, och alla flugorna dog omkring dag 20. Kontrollflugor som hade normal sömn levde upp till cirka 40 dagar under samma miljöförhållanden. Eftersom dödligheten ökade runt dag 10 letade forskarna efter markörer av cellskador på det och de föregående dagarna. De fann att medan de flesta vävnader, inklusive i hjärnan, var oskiljbara mellan de sömnberövade och icke-berövade flugorna, fanns det ett anmärkningsvärt undantag. Tarmarna hos sömnberövade flugor hade en dramatisk uppbyggnad av ROS. Dessa mycket reaktiva syreinnehållande molekyler kan i stora mängder skada DNA och andra komponenter i celler, vilket leder till celldöd. Ansamlingen av ROS i fruktflugans tarmar toppade runt dag 10 av sömnbrist, och när deprivation stoppades minskade ROS-nivåerna.
ytterligare experiment bekräftade att ROS-uppbyggnad endast inträffade i tarmarna hos de djur som upplevde långvarig sömnförlust och att tarmen verkade vara den främsta källan till uppenbarligen dödlig ROS. ”Tre oberoende metoder för sömnbrist i flugan ledde till ackumulering av ROS i tarmen, vilket utlöste oxidativ stress i detta organ”, noterade forskarna. ”När deprivation stoppades ROS och oxidativa stressmarkörer gradvis rensas.”
”Vi fann att sömnberövade flugor dör i samma takt, varje gång, och när vi tittade på markörer av cellskador och död, var den enda vävnaden som verkligen stod ut tarmen,” sa Vaccaro. ”Jag kommer ihåg när vi gjorde det första experimentet, du kunde omedelbart berätta under mikroskopet att det var en slående skillnad. Det händer nästan aldrig i labbforskning.”
teamet undersökte också om ROS-ackumulering inträffade hos andra arter, genom att använda mild, kontinuerlig mekanisk stimulering för att hålla möss vakna i upp till fem dagar. Jämfört med kontrolldjur hade sömnberövade möss också förhöjda ROS-nivåer i tunn-och tjocktarmen men inte i andra organ. ”Sömnbrist i musen gav ett liknande resultat, med ROS som ackumulerades specifikt i tunn-och tjocktarmen och utlöste oxidativ stress”, rapporterade författarna.
för att ta reda på om ROS i tarmen spelar en kausal roll i sömnberövningsinducerad död tittade forskarna nästa på om förhindrande av ROS-ackumulering kunde förlänga överlevnaden. De testade dussintals föreningar med antioxidantegenskaper som är kända för att neutralisera ROS och identifierade 11 som, när de gavs som kosttillskott, tillät sömnberövade flugor att ha en normal eller nästan normal livslängd. Dessa föreningar, såsom melatonin, liposyra och NAD, var särskilt effektiva för att rensa ROS från tarmen. I synnerhet förlängde kosttillskotten inte livslängden för icke-sömnberövade flugor.
rollen av ROS-borttagning för att förhindra död bekräftades ytterligare av experiment där flugor manipulerades genetiskt för att överproducera antioxidantenzymer i deras tarmar. Dessa flugor hade normala till nästan normala livslängder när sömnberövade, medan flugor som överproducerade antioxidantenzymer i deras nervsystem inte skyddades från sömnberövningsrelaterad död. ”I motsats till tarminriktad överuttryck hade nervsysteminriktad överuttryck av antioxidantenzymer inte någon större räddningseffekt, även om livslängden förlängdes med flera dagar”, noterade laget.
medan resultaten visade att ROS-uppbyggnad i tarmen spelar en central roll för att orsaka för tidig död från sömnbrist, erkände forskarna att många frågor fortfarande är obesvarade. ”Hur leder sömnbrist till ROS-ackumulering?”de skrev. ”Varför sker detta i tarmen? Det kan vara så att ROS-clearance är en daglig sömnfunktion, men det är också möjligt att sömnbrist genererar unika ogynnsamma förhållanden som leder till ROS-ackumulering.”
dor noterade vidare, ” vi vet fortfarande inte varför sömnförlust orsakar ROS-ackumulering i tarmen, och varför detta är dödligt. Sömnbrist kan direkt påverka tarmen, men utlösaren kan också komma från hjärnan. På samma sätt kan döden bero på skador i tarmen eller på grund av att höga nivåer av ROS har systemiska effekter, eller någon kombination av dessa.”
otillräcklig sömn är känd för att störa kroppens hungersignaleringsvägar, så laget mätte också fruktflugmatintag för att analysera om det fanns potentiella samband mellan utfodring och död. De fann att vissa sömnberövade flugor åt mer hela dagen jämfört med icke-berövade kontroller. Att begränsa tillgången till mat hade dock ingen effekt på överlevnaden, vilket tyder på att faktorer utöver matintag är inblandade.forskarna arbetar nu med att identifiera de biologiska vägar som leder till ROS-ackumulering i tarmen och efterföljande fysiologiska störningar. Teamet hoppas att deras arbete kommer att informera utvecklingen av tillvägagångssätt eller terapier för att kompensera några av de negativa konsekvenserna av sömnbrist. En av tre amerikanska vuxna får mindre än de rekommenderade sju timmars sömn per natt, enligt den amerikanska CDC, och otillräcklig sömn är en normal del av livet för många runt om i världen.Harvard Medical School-teamets studier visade också att det inte är nödvändigt att begränsa sömnen helt för att ROS-uppbyggnaden ska bli uppenbar. ”Allvarlig sömnbegränsning presenterades här, men mild deprivation leder också till ROS-ackumulering i tarmen, om än långsammare,” kommenterade de. ”Det betyder att våra resultat sannolikt är relevanta för kronisk otillräcklig sömn hos människor och kan hjälpa till att förklara patologier i samband med sömnbegränsning.”
de drog slutsatsen: ”vi inser att det som dödar extremt sömnberövade djur inte nödvändigtvis återspeglar vad sömn gör dagligen. Oavsett, våra resultat avmystifierar observationen att Extrem sömnförlust kan orsaka dödsfall och visa att det är möjligt att minska kostnaden för tvingad vakenhet.”vi tror att vi har identifierat en central fråga som, när den elimineras, möjliggör överlevnad utan sömn, åtminstone i fruktflugor,” sade Rogulja ”så många av oss är kroniskt sömnberövade. Även om vi vet att det är dåligt att stanna uppe sent varje natt, gör vi det fortfarande. Vi måste förstå biologin om hur sömnbrist skadar kroppen, så att vi kan hitta sätt att förhindra denna skada.”