Det konstiga fallet med Premarin

fram till 1986 var Premarin inte så stor sak. Isolerad från gravida Ston, den komplexa blandningen som nu är känd för att innehålla mer än 50 östrogener introducerades 1942 av Wyeth Ayerst (nu en division av amerikanska Hemprodukter, baserad i Philadelphia) som en behandling för heta blinkar och andra symptom på klimakteriet. Det var en framgångsrik produkt för tillverkaren, men de bästa dagarna var ännu inte kommande.

1986 meddelade FDA att Premarin och andra korttidsverkande östrogener var effektiva för att bekämpa benförlusten i samband med osteoporos. Plötsligt var ett läkemedel som kvinnor tog över på kort sikt behandlingen av valet för ett långsiktigt kroniskt problem.

”det fanns inte en stor marknad för någon att göra någonting förrän Premarin beviljades osteoporosindikationen”, säger Kenneth Phelps, vice president of clinical operations på Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, Åh). Duramed hade en generisk version av Premarin, känd helt enkelt som conjugated estrogens USP, som den hoppades kunna utnyttja i denna nyfunna nisch. ”Marknaden brast upp och Premarin grep dagen. bokstavligen varje postmenopausal kvinna bör ta Premarin för resten av sitt liv,” Phelps säger.

den nya indikationen lovade en svindlande marknad, men den berörde också en vetenskaplig debatt. Plötsligt stod FDA inför en häxbryggprodukt som hade visats vara säker och effektiv för kortvarig användning men som annars var dåligt förstådd. Initial testning visade att Premarin tabletter följde ett biotillgänglighetsmönster med långsam frisättning, medan de befintliga generika var omedelbar frisättning. ”De sa,” whoops, vi kan inte ha det eftersom det kan vara mycket”, säger Phelps.

” Vi hade certifierat att generiken var utbytbara med Premarin, men när vi tittade på det ur vetenskapens synvinkel var det inte fallet”, säger Janet Woodcock, chef för FDA: s Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

myndigheten började omedelbart bestämma biotillgängligheten för Premarin och dess farmaceutiska egenskaper. Resultaten ledde till en lång kamp mellan medlemmar av den generiska industrin, Wyeth Ayerst och FDA. Kvinnors förespråksgrupper kom också in på lagen, eftersom kampens resultat skulle bestämma de framtida alternativen till ett läkemedel vars försäljning till amerikanska kvinnor översteg 1,5 miljarder dollar 1999.

en annan standard
när Premarin infördes 1942, federal lag krävs Wyeth Ayerst att bevisa endast dess säkerhet, inte dess effektivitet. Men som svar på 1962 års ändringar av Food, Drug och Cosmetic Act undersökte FDA befintliga produkter. 1972 publicerade byrån ett federalt Registermeddelande som meddelade att Premarin och andra östrogenprodukter hade varit effektiva vid behandling av menopausala symtom. Byrån beslutade också att två östrogener-estronsulfat och equilinsulfat—var främst ansvariga för Premarins aktivitet, och det lade grunden för förkortade nya läkemedelsapplikationer (ANDA) inlagor av generiska versioner.

men granskningen av 1980-talet målade en annan bild. Den omedelbara upptäckten var en skillnad i biotillgänglighet mellan Premarin och dess generiska versioner, men blandningens komplexitet—Premarin kan innehålla 50 eller fler östrogener med viss nivå av biologisk aktivitet—tvivlar snart på huruvida de generiska versionerna av läkemedlet var sanna farmaceutiska ekvivalenter.

FDA genomförde detaljerade analyser av blod-och urinkoncentrationerna av östrogener hos kvinnor som tog Premarin och drog slutligen slutsatsen att de syntetiska generika som då fanns på marknaden inte längre kunde betraktas som generika.

1991 släppte FDA bomben och drog tillbaka godkännandet av alla anda för generiska östrogener och lämnade Premarin en gång ensam på marknaden. Det lämnade företag som Barr Laboratories och Duramed, som hade producerat generika av läkemedlet, ute i kylan. I 1992 släppte US Pharmacopeia en monografi som föreskriver att ytterligare tre östrogener måste inkluderas i någon generisk version.

lockelsen av en andel av Premarins enorma marknad drev Duramed och Barr att försöka igen, och båda företagen lämnade in nya anda 1994 respektive 1995. ”det skulle bli en svår prestation att få en produkt som skulle vara bioekvivalent med Premarin. Det var kostsamt och högrisk, och Barr och Duramed var de enda två stridande som var intresserade av att ge det ett skott,” säger Duramed Phelps.

den goda nyheten var att ANDA endast krävde demonstration av bioekvivalens och adekvata tillverkningskontroller och inga ytterligare bevis på effekt.

den dåliga nyheten var att fler vägspärrar låg framåt. År 1995 hade Barr Laboratories utvecklat en syntet som inkluderade estronsulfat och equilinsulfat och lämnade in en ANDA i juli samma år. Men i November 1994 lämnade Wyeth Ayerst—som hade genomfört sin egen forskning om komponenterna i Premarin—en medborgares framställan till FDA och hävdade att den hade hittat en annan kritisk komponent av Premarin: delta-8,9-dehydroestronsulfat (DHES). Företaget hade arbetat med projektet redan innan FDA Bad det att karakterisera Premarins ingredienser i början av 1990-talet, säger Mike Dey, president för ESI Lederle (St. Davids, PA), en division av Wyeth Ayerst, vars moderbolag är American Home Products.

” vi var oroliga för att byrån skulle tillämpa en annan standard för konjugerade östrogener än de krävde för andra generika på grund av produktens komplexitet . . . att de skulle titta på att lösa detta genom att sänka standarderna i motsats till att arbeta igenom de svåra vetenskapliga frågorna för att se till att standarderna var konsekventa över alla produkter”, säger Dey. Osteoporos är ett särskilt problem eftersom det är en så kallad tyst sjukdom som inte avslöjar sig förrän benets svaghet börjar. ”Eftersom det är tyst, är kvinnor omedvetna om behandlingen inte fungerar förrän deras benbrott. Om byrån skulle slappna av sina standarder kunde kvinnor inte längre vara säkra på att de fick den effekt som behövs för att skydda dem mot osteoporos”, säger Ley.

företaget hade samlat in prekliniska bevis och genomfört två kliniska prövningar som visade att DHES hade en unik klinisk profil. FDA tog den nya informationen under övervägande, och i juli 1995 förklarade byråns rådgivande råd för fertilitet och Maternal Health Drugs att ingen hade visat om estronsulfat och equilinsulfat var tillräckliga för att redogöra för Premarins aktivitet. Byrån tog sedan en ovanlig hållning genom att besluta att lägga bördan på generikstillverkare för att bevisa att deras produkter var farmaceutiskt ekvivalenta med Premarin.

Vid 1997 ändrade FDA igen sin position och sa att endast en naturlig produkt kommer att göra”, säger Bruce L. Downey, ordförande och VD för Barr Laboratories.

denna ståndpunkt skisserades i ett memo från maj 1997. Ändå kom FDA inte lätt till det beslutet. En filosofisk debatt rasade inom organisationen, enligt Roger L. Williams, som var chef för Office of Generic Drugs i början av 1990-talet och senare biträdande chef för CDER från 1994 till i år, då han utsågs till VD och vice vd för US Pharmacopeia.

” drog slutsatsen att . . . bördan faller på generiken för att visa farmaceutisk ekvivalens”, säger Williams. ”Jag skulle hävda att pionjären alltid har bevisbördan, att det som finns där är vad som skapar säkerhet och effektivitet. En del av problemet var att Premarin godkändes vid en tidpunkt då (regeringen) endast krävde bevis på säkerhet, inte effekt. När FDA uppgraderade Premarins effektstatus 1971 drog byrån slutsatsen att två primära ingredienser skapade effekten.”

Williams kunde inte övertyga sina kollegor. ”Så i vissa avseenden är bördan på den generiska tillverkaren om de vill lämna saker ut (av en generisk), men vi kommer inte att minska det till absurditet och kräva spårföroreningar”, säger Woodcock. “Men . . . det finns en fråga om ren styrka, eftersom du kan ha små mängder 10 eller 20 östrogener och du måste lägga till dem för att ha samma östrogena styrka som din innovatorprodukt.”

en lång order för generiska producenter? Woodcock medger att det är. ”Vi sa i notatet att vi tyckte att det var mer troligt att en naturligt härledd östrogenprodukt kunde befinnas vara farmaceutiskt ekvivalent med Premarin—det är svårt att föreställa sig en syntetisk”, säger hon.

smide framåt
det uttalandet slutade effektivt den generiska förvrängningen, åtminstone för tillfället. I Mars i år släppte FDA ett utkast till vägledningsdokument för kemisk analys av Premarin, vilket kan gnista en annan runda generika (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Ändå tycker Williams att utsikterna för en Premarin Generisk är dystra. ”Det finns många produkter tillgängliga för att behandla vasomotoriska symptom på klimakteriet. . . . Jag tror att människor försöker utveckla generika för naturprodukter, men det kommer att bli svårt.”

Duramed bestämde sig för att driva på och arkivera en ANDA för sin produkt—kallad Cenestin—som så småningom godkändes i mars 1999 för behandling av heta blinkar. Det har dock inte status som en generisk, vilket dämpar dess utsikter. Ändå är Phelps optimistisk. Cenestin är baserat på ett leveranssystem med kontrollerad frisättning som han anser är överlägsen biotillgängligheten hos Premarin och kan minska biverkningar som bröstsårighet. ”Kanske med Cenestins mer gynnsamma blodnivåprofil kan kvinnor hitta bättre tolerans för vårt läkemedel”, säger han och noterar att kvinnor ofta slutar ta Premarin På grund av biverkningar som bröst ömhet, blödning eller oro för att utveckla bröstcancer.

inte överraskande, Downey är irriterad på resultatet. ”Jag kan inte tänka på något annat fall där standarderna ändrades på detta sätt, och detta hände två gånger. Jag tror att amerikanska Hemprodukter har betalat en extraordinär uppmärksamhet på den politiska arenan och har beväpnat sig med en extremt begåvad juridisk och lobbying talang. Det var en triumf av politik över vetenskapen”, säger han. Ändå fortsätter Barr forskning om syntetik i hopp om att FDA kommer att ändra sin position, liksom på alternativa naturliga källor som kan ha ett bättre skott på att betraktas som en generisk.

Duramed ’ s Phelps är mer sanguine. ”Som aktieägare känner du att FDA drog ut mattan under oss. Är det rättvist? Det finns en känsla av att du investerade baserat på regeringens bästa råd, och sedan förlorade du på grund av processen. Men som forskare lär man sig något varje dag . . . att fixa standarder är omöjligt. Den bästa förståelsen håller tills du lär dig något nytt. Ur vetenskaplig synvinkel utnyttjade Wyeth Ayerst det, ” säger han.

Woodcock är sympatisk men fast. ”Jag vet att det finns lite bitterhet eftersom samhället gick länge från en befintlig monografi . Under tiden hade vetenskapen förändrats en hel del, och vår kunskap om östrogener och receptorer ökade. . . . Det var inte rättvist för de människor som hade utvecklat en ny produkt baserad på monografin,” medger hon.

lärdomar
som med alla aspekter av läkemedelsupptäckt marscherar vetenskapen vidare. Och även om kontroversen över Premarin har varit smärtsam för både industrin och FDA, kan den ändå bära frukt.

östrogener har tillämpningar långt utöver att lindra symtomen på klimakteriet och osteoporos—studier tyder på skyddande effekter mot hjärt-kärlsjukdom, Alzheimers sjukdom och andra tillstånd. Och en mer invecklad förståelse av östrogener kan hjälpa till i kampen mot östrogenresponsiva former av bröstcancer.

1995 upptäckte forskare en andra östrogenreceptor hos råttor, ER-b. dess fysiologiska roll har inte identifierats, enligt Dey, men den ligger i allmänhet i olika vävnader än ER-a.

” Vissa forskare tror att de kan modulera effekterna av den ena över den andra, medan andra tror att de är distinkta receptorer som fungerar oberoende . . . om vi kan fastställa selektivitet för beta-receptorn kan vi jämföra vilka gener som slås på jämfört med alfa-receptorn. Många av komponenterna i Premarin har olika bindningsaffiniteter till de två receptorerna, ” säger Dey.

som antyder att all handvridning över en Premarin-Generisk kanske inte har varit helt förgäves. Ansträngningarna att reta ut föreningar och förstå de biologiska aktiviteterna hos otaliga komponenter i häxans brygd kan ge stora utdelningar, eftersom betydelsen av de två receptorerna i sjukdomen blir allt tydligare. ”Om vi kan hitta en molekyl eller molekyler som är selektiva för alfa eller beta och kan förbättra effekten och minimera biverkningarna, skulle det vara ett mycket spännande resultat av allt detta”, säger Dey.

andra osteoporosläkemedelsterapier
även om den tidskända behandlingen för att förebygga och lindra postmenopausal osteoporos är östrogenersättningsterapi, har frågor om hormone auxis effekter på andra kroppssystem lett till utvecklingen av andra droger. Bland dessa är selektiva östrogenreceptormodulatorer (serm), varav en, raloxifen, nyligen har godkänts av FDA för förebyggande av osteoporos. 1995 blev alendronat, en bisfosfonatförening, det första icke-hormonella receptbelagda läkemedlet som används för att behandla osteoporos hos postmenopausala kvinnor. Genom att hjälpa till att hämma bennedbrytning leder läkemedlet till en kumulativ ökning av bentätheten. I de senaste kliniska studierna minskade risedronat, en annan bisfosfonatförening, med upp till 58% risken för höftfraktur hos kvinnor med låg benmineraldensitet. Som deras huvudsakliga bieffekt kan bisfosfonatföreningar orsaka matsmältningsstörningar.