dyslipidemi: nuvarande terapier och riktlinjer för behandling

kardiovaskulär sjukdom drabbar mer än en tredjedel av amerikanska vuxna och är den främsta orsaken till dödlighet i USA och över hela världen.1 endast 4,5 % av de över 20 år uppfyller de ideala nivåerna av de sju mätvärdena för kardiovaskulär hälsa inklusive kolesterolnivåer.1 av modifierbara riskfaktorer, inklusive rökning, hypertoni, diabetes och fetma, har dyslipidemi visat sig vara den starkast associerade med hjärtinfarkt (MI).1,2 många epidemiologiska studier har visat att kardiovaskulär risk ökar signifikant när lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDLC) ökar.3,4 kolesterolsänkande terapier anses vara primärt ansvariga för minskningen av dödsfall på grund av kranskärlssjukdom i USA under de senaste decennierna, och det finns en tydlig koppling mellan LDL-C-sänkande terapier och förbättrade globala resultat från hjärt-kärlsjukdom.5-8 hanteringen av dyslipidemi fortsätter att vara hörnstenen i primär och sekundär förebyggande av hjärt-kärlsjukdomar och är ett stort fokus för den senaste och pågående studien.

i den här artikeln kommer vi att granska bevisen för livsstil och farmakologiska terapier för dyslipidemi och kommer att sammanfatta och jämföra de nuvarande stora samhällsriktlinjerna för kolesterolsänkande terapier för primär och sekundär förebyggande av hjärt-kärlsjukdom, med särskilt fokus på rekommendationer för lämpligt patientval för LDL-C-sänkande terapier för primärprevention.

denna översyn är baserad på en litteratursökning utförd i PubMed för artiklar publicerade mellan 1980 och 2016, med kombinationer av följande termer: kolesterol, hyperlipidemi, dyslipidemi, hjärt-kärlsjukdom, ateroskleros, kranskärlssjukdom, behandling. Referenser inom de erhållna publikationerna granskades också.

behandlingsstrategier

livsstilsförändringar

livsstilsförändringar har visat sig sänka serumkolesterolnivåerna, med de mest anmärkningsvärda fördelarna som kommer från kost och viktminskning. Koststrategier för att förbättra kolesterolet inkluderar att minska kolesterolintaget till <200 mg dagligen och minska det totala fettintaget till <20% av det totala kaloriintaget. Dessutom har inkluderingen av dietlöslig fiber, fytosterolestrar, sojaisoflavoner och nötter alla visat sig minska LDL-C, i de flesta fall med 5-10 mg/dL.8 fysisk aktivitet minskar inte LDL-C oberoende av viktminskning, men har visat sig förbättra kardiovaskulär hälsa genom andra mekanismer och är en hörnsten i viktminskning. Sammantaget, genom viktminskning, minskning av kolesterol och fettintag, kan LDL-C sänkas med cirka 10-15%.9

statiner

statiner är hörnstenen i behandlingen för förhöjda LDL-C-nivåer och är det vanligast föreskrivna farmakologiska medlet som används för att sänka LDL-C. statinläkemedel hämmar hydroximetylglutaryl CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet i produktionen av kolesterol, vilket leder till en minskning av intrahepatiskt kolesterol, uppreglering av LDL-receptorer i levern och förbättrat LDL-upptag i levern, vilket sänker serum LDL. Många studier har utvärderat effekten av statiner vid primär och sekundär förebyggande av hjärt-kärlsjukdom (Tabell 1).10-21 en metaanalys av statinstudier för primärprevention hos lågriskpatienter med baslinje LDL-C-nivåer på 100-160 mg/dL fann att med användning av statiner var en 39 mg/dL reduktion av LDL-C associerad med en 38% relativ riskreduktion i icke-fatal MI, koronar revaskularisering, stroke eller koronar död, liksom en 10% relativ riskreduktion i dödlighet av alla orsaker.21 vidare visade sig högintensiva statinterapier, definierade som de som var associerade med en 50% LDL-C-reduktion i 20%, vara associerade med ytterligare minskningar av LDL-C och en ökning av den relativa riskreduktionen av icke-fatal MI, koronar revaskularisering, stroke eller koronardöd på cirka 15%.21

Öppna i ny flik
öppna ppt

patienter med diabetes mellitus har ökad risk för hjärt-kärlsjukdom jämfört med patienter utan diabetes mellitus; specifikt diabetes mellitus i frånvaro av tidigare MI förebådar en liknande risk för kranskärlssjukdom som tidigare MI utan diabetes mellitus.22-24 dessutom upplever patienter med diabetes mellitus en minskning av kardiovaskulära händelser med statinbehandling som liknar den hos patienter med känd kranskärlssjukdom utan diabetes.10,12 av dessa skäl anses diabetes mellitus motsvara kranskärlssjukdom med avseende på kardiovaskulär risk och riktlinjer för statinbehandling, som diskuteras nedan.

trots de väl dokumenterade fördelarna med statiner utmanas patientens vidhäftning till terapi ofta av negativa effekter. Den vanligaste rapporterade biverkningen med statiner är myalgi; förekomsten av myalgi som tillskrivs statiner överskattas emellertid ofta baserat på tidigare observationsdata, och placebokontrollerade studier har visat nästan identiska frekvenser av myalgi i statin-och placebogrupper.25-28 allvarligare effekter, såsom rabdomyolys, förekommer mycket mindre vanligt, med en förekomst av cirka 0,04 %.29 reversibel transaminit förekommer i ungefär 0.4 % av patienterna.29 Det är viktigt att det också finns en liten och dosberoende ökning av risken för nystartad diabetes i samband med statiner.30 risken verkar vara cirka 9 % och ökar med högre doser.31

Icke-statinterapier

förutom statiner finns det flera andra farmakologiska terapier som har studerats för hantering av dyslipidemi. Kolestyramin, en gallsyrasekvestrant, var den första medicinen som studerades som visade förmågan att signifikant minska LDL-C-nivåerna, med en cirka 12% LDL-C-reduktion och 19% relativ riskreduktion i MI eller kardiovaskulär död jämfört med placebo.32 på grund av de negativa effekterna av förstoppning och gastrointestinala störningar är kolestyramin reserverat för dem med statinintolerans eller med otillräckligt svar på fläckterapi. Den potentiella additiva fördelen med att minska LDL-C och kardiovaskulära händelser vid samtidig användning av statiner och kolestyramin har inte utvärderats prospektivt.

Niacin (nikotinsyra) minskar LDL-C-nivåerna genom att hämma leverproduktionen av mycket lågdensitetslipoproteinkolesterol (VLDL-C) och höjer HDL-C-nivåerna (HDL-C) genom att minska clearance och överföring av lipider till VLDL-C. Före användning av statiner utvärderades niacin mot placebo och befanns vara effektivt för att sänka totalt kolesterol och minska förekomsten av icke-dödlig MI och eventuellt dödlighet.33 trots detta fann kliniska prövningar som utvärderade tillsatsen av niacin till statinbehandling hos patienter med hjärt-kärlsjukdom ingen ytterligare klinisk fördel utan en ökning av biverkningar.34,35

ezetimib minskar kost-och gallkolesterolabsorptionen genom att hämma det intestinala och hepatiska Niemann-Pick C1-liknande 1-proteinet, vilket sänker det totala kolesterolet och LDL-C-nivåerna. Tidiga studier som jämförde ezetimib med placebo i frånvaro av statiner fann att ezetimib minskar LDL-C med cirka 15-20 %.36,37 en nyligen stor klinisk studie som utvärderade tillsatsen av ezetimib till statiner hos patienter med tidigare akut koronarsyndrom fann en cirka 24% minskning av LDL-C-nivåer och en 6,4% minskning av den relativa risken för kardiovaskulär död, större koronarhändelser eller icke-dödlig stroke vid 7 år.38

PCSK9-hämmare

Proproteinkonvertas subtilisin / kexin typ 9 (PCSK9) har varit fokus för ny forskning om reduktion av LDL-C. PCSK9 verkar genom att försämra LDL-receptorer, vilket minskar leverupptaget av LDL.39 hämning av PCSK9 leder till minskad nedbrytning av LDL-receptorn, ökat leverupptag av LDL och lägre LDL-nivåer i serum.40 studier har visat att förlust av funktionsmutationer av PCSK9 är associerade med lägre LDL-C-nivåer och en minskning av kardiovaskulär risk.39 dessutom verkar PCSK9 främja inflammation och endoteldysfunktion, vilket leder till accelererad ateroskleros, vilket tyder på att PCSK9-hämning kan förbättra kardiovaskulära resultat genom andra mekanismer än LDL-C-reduktion ensam.41

resultaten från försök med två PCSK9-hämmare har nyligen publicerats. En placebokontrollerad studie med alirocumab hos högriskpatienter på statinbehandling visade sig signifikant minska LDL-C-nivåerna med 62%, med en 48% minskning av större kardiovaskulära händelser.42,43 Evolocumab studerades också mot placebo och visade liknande resultat; det var en 61% minskning av LDL-C och 53% minskning av större kardiovaskulära händelser.44,45 ytterligare stora kliniska multicenterstudier som utvärderar både alirocumab och evolocumab pågår.42,46 båda PCSK9-hämmarna har associerats med en liknande Total frekvens av biverkningar jämfört med placebo.47 US Food and Drug Administration har godkänt båda PCSK9-hämmarna som ett tillägg till diet och maximalt tolererad statinbehandling hos vuxna med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller familjär hyperkolesterolemi som kräver ytterligare LDL-C-sänkning.

nya medel

förutom psck9-hämmare finns det flera andra nya terapier för LDL-reduktion som för närvarande undersöks. En farmakologisk terapi riktar sig till kolesterylester transfer protein (CETP), som normalt arbetar för att underlätta överföringen av kolesterylestrar och triglycerider från HDL till lipoproteiner. CETP-hämning har visat sig leda till ökningar av HDL och minskningar av LDL-C-och lipoprotein(A) – nivåer.8 tidiga studier av CETP-hämmare har inte visat någon klinisk fördel, medan en studie av CETP-hämmaren anacetrapib för närvarande pågår.48

stora riktlinjer

riktlinjer för hantering av dyslipidemi har publicerats av flera olika nationella och internationella medicinska samhällen, inklusive gemensamma riktlinjer från European Society of Cardiology (ESC) och European Atherosclerosis Society (EAS), och från American College of Cardiology (ACC) och American Heart Association (aha) (Figur 1).49 de europeiska riktlinjerna delar upp patienter i fyra kategorier baserat på riskfaktorer och använder systemisk koronarriskuppskattning (poäng) vid 10 år för att fastställa LDL-C-mål för initiering av farmakologisk terapi. Hos patienter med låg risk med en poäng <1% är det rekommenderade LDL-C-målet <100 mg/dL, men farmakologisk terapi rekommenderas endast om LDL-C förblir >190 mg/dL trots livsstilsinterventioner. Patienter med måttlig risk definieras som de med en poäng på 1-5 %, och hos dessa patienter bör farmakologisk behandling övervägas om LDL-C är >100 mg/dL trots livsstilsmodifiering. Högriskpatienter är de med en poäng på 5-10 %, eller de med vissa signifikanta riskfaktorer, såsom familjär hyperkolesterolemi eller svår hypertoni. Hos dessa patienter rekommenderar riktlinjerna farmakologisk terapi läggas till livsstilsförändringar för alla patienter med LDL-C >100 mg/dL och övervägande av farmakologisk terapi hos patienter med LDL-C <100 mg/dL. Mycket högriskpatienter definieras som de med dokumenterad hjärt-kärlsjukdom, typ 2 diabetes mellitus, typ 1 diabetes mellitus med slutorganskada, måttlig till svår kronisk njursjukdom eller en poäng >10 %. Hos dessa patienter, förutom livsstilsmodifiering, rekommenderas farmakologisk terapi för alla patienter med LDL-C >70 mg/dL, och bör övervägas även för dem med LDL-C under denna nivå.

Öppna i ny flik
öppna ppt

ACC/AHA-riktlinjerna uppdaterades senast 2013, med flera anmärkningsvärda skillnader jämfört med deras tidigare iteration och 2011 ESC/ EAS-riktlinjerna.50 Dessa riktlinjer fokuserar på en fast dosmetod för kolesterolsänkande behandling, där statinbehandling inte längre titreras för att uppnå LDL-mål. Denna uppdatering introducerade också en ny poolad kohort ekvation, som innehåller ålder, kön, rökning, blodtryck, totalt kolesterol, njurfunktion och närvaro eller frånvaro av diabetes, vänster ventrikulär hypertrofi och tidigare MI eller stroke, vid beräkning av en uppskattad risk för att utveckla aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD) vid 10 år. Riktlinjerna rekommenderar fast dos, högintensiv statinbehandling som resulterar i en >50% minskning av LDL-C för tre breda grupper av patienter: 1) dokumenterad ASCVD mellan 21 och 75 år; 2) LDL-C >190 mg/dL och ålder 21 år; och 3) LDL-C 70-189 mg/dL, ålder 40-75 år, diabetes mellitus och 10-årig ASCVD-risk 7,5 %. Statinbehandling med måttlig intensitet med 30-50% reduktion av LDL-C rekommenderas för följande patientgrupper: 1) dokumenterad ASCVD och ålder > 75 år; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, ålder 40-75 år, diabetes mellitus och 10-årig ASCVD-risk <7,5 %; och 3) LDL-C 70-189 mg/dL, ålder 40-75 år och 10-årig ASCVD-risk 7,5 %. I likhet med ESC/EAS-riktlinjerna rekommenderar ACC / AHA livsstilsmodifieringsstrategier för alla patienter och selektiv användning av icke-statinfarmakologiska terapier som tillägg till statinbehandling.

de uppdaterade ACC/AHA-riktlinjerna för 2013 innehöll två stora förändringar från tidigare iterationer. Den första är övergivandet av den tidigare rekommenderade strategin för att titrera statindosering för att uppnå LDL-C-Mål. Dyslipidemi-terapi, baserat på patienternas riskprofiler, med fasta statiner med hög eller måttlig intensitet, överensstämmer mer med majoriteten av kliniska prövningar, som testade effekten av statinbehandling med hjälp av fasta doser. En potentiell stor fördel med denna strategi är att undvika statin underdosering och underbehandling av LDL-C, vilket kan vara mer sannolikt att uppstå när kliniker uppmuntras att minska statin dosering om och när ett mål LDL-C uppnås.51 ACC / AHA-riktlinjerna rekommenderar nu också mindre frekvent rutinmässig LDL-C-övervakning, vilket kan skapa svårare att identifiera vidhäftningsframgång och lämnar en större grad av osäkerhet om och när man ska lägga till icke-statinterapier för att förbättra LDL-C-minskningen.52 den andra anmärkningsvärda förändringen är införandet av den nya sammanslagna kohort-ekvationen för uppskattning av 10-årig ASCVD-risk. Denna riskberäkare ger en lägre tröskel för att initiera terapi för primärprevention jämfört med tidigare riktlinjer. Den 7.5% 10-års tröskel för terapi, som har en rekommendation för en fast dos med måttlig intensitet statin hos patienter i åldern 40-75 år med LDL-C på 70-189 mg/dL, motsvarar en europeisk poäng på 2, 5%, vid vilken läkemedelsbehandling kan övervägas vid LDL-C >100 mg/dL, men rekommenderas inte strikt.53

denna paradigmförändring i tillvägagångssättet för primärprevention och rekommendationen att behandla ett betydligt större antal patienter har fått en betydande mängd publicitet och kritik. Några nya studier har föreslagit att denna strategi är en kostnadseffektiv metod för att förbättra befolkningens hälsa.53-56 en studie utvärderade European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) – Norfolk population för att bedöma effekterna av ACC/AHA-riktlinjerna för befolkningens hälsa.53 författarna fann att de nya ACC/AHA-riktlinjerna skulle resultera i upp till 65% fler individer som behandlas med statiner för primärt förebyggande och skulle mildt överskatta förekomsten av ASCVD över 10 år (Figur 2). Författarna fann ingen signifikant fördel med ACC / AHA poolade kohort ekvation över poäng i EPICNorfolk befolkningen.

sammantaget rekommenderar ACC / AHA-riktlinjerna att behandla ett ökat antal individer för primärprevention och rekommenderar att alla patienter behandlas med högre statindoser, medan ESC/EAS-riktlinjerna tar ett mindre konservativt tillvägagångssätt för primärprevention och rekommenderar generellt lägre statindoser, titrerade till LDL-C-nivåer. ACC / AHA-riskräknaren har inte utvärderats prospektivt och verkar överskatta kardiovaskulär risk, särskilt i vissa etniska populationer.

vår inställning till patientval

Med tanke på de stora skillnaderna mellan Aha/ACC och ESC/EAS-riktlinjerna står kliniker idag inför utmaningar när det gäller att välja lämpliga individer att behandla med statiner för primärt förebyggande av hjärt-kärlsjukdom. Att anta aha / ACC-riktlinjerna kommer att resultera i en betydande ökning av antalet behandlade individer och kommer att avsevärt minska genomsnittliga LDL-C-nivåer. Den långsiktiga kostnaden för detta tillvägagångssätt är dock för närvarande inte känd. Med tanke på bördan av hjärt-kärlsjukdom och enorm framgång för att minska kardiovaskulär morbiditet och dödlighet under de senaste decennierna med LDL-sänkande terapier, föredrar vi att överväga en riskbaserad bedömning av patienter inklusive den grundläggande grunden för 2013 aha/ACC-riktlinjerna och en individualiserad patientbaserad diskussion om terapi. Vi ser dessa riktlinjer som en ram för när man ska överväga terapi, identifiera patienter i vilka tidigare initiering av statinbehandling kan vara till nytta och identifiera de som kan dra nytta av högre doser statiner, såsom högriskdiabetiker. Hos patienter utan känd diabetes mellitus eller ASCVD som har borderline 10-åriga riskpoäng som skulle motivera terapi, men vi gynnar en omfattande risk-och fördelsdiskussion för att fatta ett gemensamt beslut om långvarig terapi, med hänsyn till patienternas preferenser och värden för att säkerställa efterlevnad och potentiell nytta av lipidsänkande terapi.

Öppna i ny flik
öppna ppt

slutsats

kardiovaskulär sjukdom fortsätter att vara den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet i USA och över hela världen, med behandling av dyslipidemi som det mest effektiva modifierbara målet för att förbättra kardiovaskulära resultat. Statiner är hörnstenen i LDLC-sänkande terapi, medan PCSK-9-hämmare nu är tillgängliga för tillägg till maximalt tolererad statinbehandling vid behandling av vuxna med heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller klinisk aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, som kräver ytterligare sänkning av LDL-C. Den senaste uppdateringen av ACC/AHA-riktlinjerna rekommenderar att man behandlar ett större antal patienter för primärprevention och syftar till att uppnå procentbaserad LDL-reduktion snarare än specifika LDL-nivåer. Noggrannheten i den nya ACC/AHA-riskräknaren och de långsiktiga kostnaderna för detta tillvägagångssätt är för närvarande inte kända. Framåt kommer det att vara till hjälp att prospektivt validera den poolade Kohortekvationens noggrannhet för att förutsäga kardiovaskulär risk och att testa resultaten över olika etniska och geografiska populationer. För närvarande fungerar dessa nya riktlinjer som ett ramverk inom vilket patienter kan utvärderas, medan individuella behandlingsbeslut alltid bör innebära ett individualiserat patientcentrerat tillvägagångssätt, med hänsyn till individuella risker, fördelar och värden vid val av den mest lämpliga behandlingsstrategin.