Enterobacter infektioner behandling och hantering
antimikrobiell terapi indikeras i praktiskt taget alla Enterobacter-infektioner. Överväganden för empirisk terapi inkluderar en bedömning avseende potentiell resistens mot antibiotika, infektionsstället, förväntade uppnåbara vävnadskoncentrationer av antibiotika och förutsagda antibiotiska biverkningar.
med få undantag inkluderar de stora klasserna av antibiotika som används för att hantera infektioner med E cloacae-komplexet beta-laktamer, karbapenemer, fluorokinoloner, aminoglykosider och TMP-SMZ. Eftersom de flesta Enterobacter-arter antingen är mycket resistenta mot många medel eller kan utveckla resistens under antimikrobiell behandling, är valet av lämpliga antimikrobiella medel komplicerat. Samråd med experter på infektionssjukdomar och mikrobiologi anges vanligtvis. År 2006 publicerade Paterson en bra recension av resistens bland olika Enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) publicerade en bra diskussion om antibiotika val för infektion påträffas i ICU.
nyare alternativ inkluderar tigecyklin, eravacycline, ceftazidim/avibactam, meropenem-vaborbactam och plazomicin.
Äldre alternativ kan inkludera intravenös administrering av polymyxin B eller kolistin, läkemedel som sällan används, även i stora medicinska centra, och för vilka standardkänslighetskriterier inte är tillgängliga.
Beta-laktamer
med sällsynta undantag är e cloacae-komplexa arter resistenta mot smalspektrum penicilliner som traditionellt har god aktivitet mot andra Enterobacteriaceae såsom E coli (t.ex. ampicillin, amoxicillin) och till första generationens och andra generationens cefalosporiner (t. ex. cefazolin, cefuroxim). De är också vanligtvis resistenta mot cephamyciner som cefoxitin. Initial resistens mot tredje generationens cefalosporiner (t.ex. ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim) och penicilliner med utökat spektrum (t. ex. ticarcillin, azlocillin, piperacillin) varierar men kan utvecklas under behandlingen. Aktiviteten hos fjärde generationens cefalosporiner (t.ex. cefepime) är rättvis, och karbapenemernas aktivitet (t. ex. imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) är utmärkt. Emellertid har resistens rapporterats, även till dessa medel.
bakterierna betecknade med akronymen SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii för Citrobacter freundii) har liknande, men inte identiska, kromosomala beta-laktamasgener som är inducerbara. Med Enterobacter undertrycks uttrycket av genen AmpC, men derepression kan induceras av beta-laktamer. Av dessa inducerbara bakterier kan mutanter med konstitutiv hyperproduktion av beta-laktamaser uppstå med en hastighet mellan 105 och 108. Dessa mutanter är mycket resistenta mot de flesta beta-laktamantibiotika och anses stabilt derepresserade.
AmpC beta-laktamaser är cefalosporinaser från funktionell grupp 1 och molekylklass C i Bush-Jacoby-Medeiros klassificering av beta-laktamaser. De hämmas inte av beta-laktamashämmare (t.ex. klavulansyra, tazobaktam, sulbaktam). Ampicillin och amoxicillin, första och andra generationens cefalosporiner och cephamyciner är starka AmpC – beta-laktamasinducerare. De inaktiveras också snabbt av dessa beta-laktamaser; således dokumenteras resistens lätt in vitro och kan dyka upp snabbt in vivo. Jacoby (2009) publicerade en bra diskussion om den framväxande betydelsen av AmpC beta-laktamaser.
tredje generationens cefalosporiner och penicilliner med utökat spektrum, även om de är labila mot AmpC-beta-laktamaser, är svaga inducerare. Resistens uttrycks in vitro endast med bakterier som befinner sig i ett tillstånd av stabil derepression (mutanta hyperproducenter av beta-laktamaser). Läkaren måste emellertid förstå att organismer som anses mottagliga med in vitro-testning kan bli resistenta under behandlingen genom följande händelsesekvens: (1) induktion av AmpC-beta-laktamaser, (2) mutation bland inducerade stammar, (3) hyperproduktion av AmpC-beta-laktamaser av mutanter (stabil derepression) och (4) val av resistenta mutanter (de vilda typkänsliga organismerna som dödas av antibiotikumet).
av okända skäl är penicilliner med utökat spektrum mindre selektiva än tredje generationens cefalosporiner. Resistensfenomenet i terapi är mindre vanligt med karboxi, ureido (t.ex. piperacillin) eller acylaminopenicilliner. Detta fenomen har dokumenterats väl som en orsak till behandlingssvikt med lunginflammation och bakteremi; fenomenet är dock sällsynt med UTI.
den fjärde generationen cefalosporin cefepim är relativt stabil mot verkan av AmpC beta-laktamaser; följaktligen behåller den måttlig aktivitet mot muterade stammar av Enterobacter, hyperproducerande AmpC beta-laktamaser.
Ceftazidime-avibactam godkändes ursprungligen 2015 för behandling av komplicerade intra-abdominala infektioner (cUTI) när de gavs med metronidazol och komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI) på grund av mottagliga organismer inklusive e cloacae. Det godkändes därefter för sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad lunginflammation. Det godkändes också i mars 2019 för behandling hos barn äldre än 3 månader med cIAI (ges med metronidazol) och cUTI. Detta antibiotikum har visats både in vitro och in vivo ha aktivitet mot multidrugsresistenta e cloacae-isolat.
Ceftarolin, en ”femte generationen” cefalosporin med aktivitet mot s aureus och andra stafylokocker, inklusive meticillinresistenta isolat, har aktivitet och resistenspotential mot e cloacae-komplexa isolat som liknar dem för tredje generationens cefalosporiner. Ceftolozan-tazobactam hade tillförlitlig aktivitet mot endast vildtyp e cloacae-komplexa isolat, men inte mot ESBL-eller AmpC-överproducerande stammar. Därför skulle ingen av dessa antibiotika anses vara användbara för empirisk behandling av allvarliga Enterobacter-infektioner.
karbapenemer är starka AmpC-beta-laktamasinducerare, men de förblir mycket stabila för verkan av dessa beta-laktamaser. Som en konsekvens kan ingen resistens mot karbapenem, varken in vitro eller in vivo, tillskrivas AmpC beta-laktamaser. Enterobacter-arter kan emellertid utveckla resistens mot karbapenem via andra mekanismer. New Delhi metallo-beta-laktamas (NDM-1) har påverkat Enterobacter-arter runt om i världen.
produktionen av beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) har dokumenterats i Enterobacter. Vanligtvis är dessa ESBL: er tem1-härledda eller SHV1-härledda enzymer, och de har rapporterats sedan 1983 i Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca och E coli. Bush et al klassificera dessa ESBL i grupp 2be och i molekylklass a i deras beta-laktamas klassificering. Placeringen av dessa enzymer på plasmider gynnar deras överföring mellan bakterier av samma och av olika släktingar. Många andra gramnegativa baciller kan också ha sådana resistenta plasmider.
Bakterieproducerande ESBL bör betraktas som resistenta mot alla generationer av cefalosporiner, alla penicilliner och mot monobaktamer som aztreonam, även om in vitro-känsligheten ligger inom det känsliga området enligt CLSI-brytpunkterna. Tidigare har CLSI varnat läkare om frånvaron av en god korrelation med mottaglighet när dess brytpunkter appliceras på ESBL-producerande bakterier.
CLSI har publicerat riktlinjer för presumptiv identifiering och för bekräftelse av ESBL-produktion av Klebsiella och E coli, riktlinjer som ofta tillämpas på andra Enterobacteriaceae. Av ovanstående kan man dra slutsatsen att när en bakterie av släktet Enterobacter producerar ESBL(s) (mer än 1 ESBL kan produceras av samma bakterier), gör det förutom AmpC beta-laktamaser som alltid är närvarande, antingen i tillstånd av inducerbarhet eller i tillstånd av stabil derepression. Med stabila derepresserade mutanter har ytterligare ESBL-och karbapenemasdetekteringslaboratoriemetoder publicerats av CLSI.
karbapenemer är de mest tillförlitliga beta-laktamläkemedlen för behandling av allvarliga Enterobacter-infektioner, och fjärde generationens cefalosporiner är ett avlägset andra val. Föreningen av ett utvidgat spektrum penicillin med en beta-laktamashämmare är fortfarande en kontroversiell fråga för behandling av ESBL-producerande organismer.
resistens mot karbapenem är sällsynt men har rapporterats och anses vara ett framväxande kliniskt hot som orsakas av Enterobacter-arter, liksom av andra Enterobacteriaceae. Beta-laktamaserna som först var inblandade i imipenemresistens var NMC-a och IMI-1, både molekylklass a och funktionell grupp 2F karbapenemaser, som hämmas av klavulansyra och sedan kan hydrolysera alla beta-laktamer som inte är associerade med en beta-laktamashämmare.
i augusti 2017 godkändes meropenem / vaborbactam FDA för komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI) orsakade av karbapenemresistenta Enterobacteriaceae (CRE). Den nya karbapenem / beta-laktamashämmaren meropenem / vaborbactam (Vabomere) adresserar specifikt karbapenemresistenta Enterobacteriaceae (CRE) (t.ex. E coli, K pneumoniae) genom att hämma produktionen av enzymer som blockerar karbapenemantibiotika, en av de mer kraftfulla klasserna av läkemedel i antibiotikarsenalen. Bakterier som producerar enzymet k pneumoniae carbapenemase (KPC) är ansvariga för en stor majoritet av CRE-infektioner i USA.
godkännandet baserades på data från en fas 3 multicenter, randomiserad, dubbelblind, dubbelblind studie, TANGO-i (n=550) hos vuxna med cUTI, inklusive de med pyelonefrit. Det primära effektmåttet var total botning eller förbättring och mikrobiologiskt resultat av utrotning (definierat som baslinjebakteriell patogen reducerad till < 104 CFU/mL). Data visade ungefär 98.4% av patienterna som behandlades med intravenös meropenem/vaborbactam uppvisade botemedel/förbättring av symtom och ett negativt urinodlingsresultat, jämfört med 94,3% av patienterna som behandlades med piperacillin / tazobactam. Cirka en vecka efter behandlingen hade cirka 77% av patienterna som behandlades med meropenem/vaborbactam symptomupplösning och ett negativt urinodlingsresultat, jämfört med 73% av patienterna som behandlades med piperacillin/tazobactam.
hyperproduktion (stabil derepression) av AmpC-beta-laktamaser associerade med viss minskning av permeabiliteten för karbapenemerna kan också orsaka resistens mot dessa medel. In vitro var ertapenemresistens på låg nivå inte associerad med resistens mot imipenem eller meropenem, men ertapenemresistens på hög nivå förutsagde resistens mot de andra karbapenemerna.
Metallo-beta-laktamaser orsakar resistens över karbapenemklassen, är överförbara och har associerats med kliniska utbrott på sjukhus över hela världen. I ett rapporterat utbrott av 17 infektionsfall (2 på grund av Enterobacter-arter) visade molekylära studier närvaron av en gen som tillhör bla(vim-1) kluster. Kpc-typ karbapenemaser har dykt upp i New York City. Den nya NDM-1-karbapenemasen har redan snabbt spridit sig till många länder.
aminoglykosider
Aminoglykosidresistens är relativt vanligt och varierar mycket mellan centra. Amikacin och den nya aminoglykosiden plazomicin kan ha bättre aktivitet än gentamicin eller tobramycin men administreras vanligtvis inte till personer med njurkompromiss på grund av den höga potentialen för toxicitet.
kinoloner och tmp-SMZ
resistens mot fluorokinoloner blir allt vanligare och kan vara mycket hög i vissa delar av världen. När känslighet för fluorokinoloner påvisas skulle ciprofloxacin och levofloxacin ha något bättre aktivitet än moxifloxacin.
resistens mot TMP-SMZ är vanligare, och det bör endast väljas när känslighetsrapporten är tillgänglig från mikrobiologilaboratoriet och andra läkemedel (t.ex. karbapenem) är inte tillgängliga för behandling.
kolistin och polymyxin B
dessa läkemedel används oftare för att behandla allvarlig infektion orsakad av multiresistenta organismer, ibland som monoterapi eller i kombination med andra antibiotika. Klinisk erfarenhet, inklusive dokumentation av framgångsnivåer och hänförlig dödlighet, breddas. Heteroresistans mot kolistin demonstrerades hos några få Enterobacterisolat samlade från ICU-patienter och identifierades bäst med buljongmikrodilution, agarutspädning eller E-testmetoder. Polymyxin B var inte lika aktiv mot Enterobacter-arter som mot andra Enterobacteriaceae men visade en MIC50 på mindre än eller lika med 1, med 83% av Enterobacter-isolaten som ansågs mottagliga. En ny in vitro-studie dokumenterade en kolistin MIC90 på 2 mcg / mL eller mindre i mer än 90% av Enterobacter-isolaten från Kanada. En studie av 89 karbapenem-nonsusceptible Enterobacteriaceae isolat från Kina visade att polymyxin B var mycket mer aktiv än tigecyklin.
Tigecyklin och eravacyklin
även om det inte är indicerat specifikt för Enterobacter lunginflammation eller blodinfektioner, visade tigecyklin utmärkt in vitro-aktivitet mot dessa gramnegativa baciller. I en laboratoriestudie av multidrugsresistenta gramnegativa baciller upprätthöll tigecyklin en låg MIC mot alla organismer.
Eravacycline är ett nytt fluorocyklinantibiotikum i tetracyklinklassen. Det liknar tigecyklin, men med expanderad aktivitet. Det godkändes av FDA 2018 för behandling av intra-abdominala infektioner orsakade av mottagliga organismer, inklusive e cloacae. Kliniska data är ännu inte omfattande men växer. Varken tigecyklin eller eravacycline har FDA-godkännande för användning hos patienter yngre än 18 år.