Ett nytt utseende i blandad dyslipidemi

patienter med blandad dyslipidemi har hög risk för kranskärlssjukdom (CHD) händelser. I synnerhet ger diabetisk dyslipidemi, kännetecknad av triaden av en hög nivå av triglycerider, en låg nivå av högdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol och ett överflöd av aterogena små, täta lågdensitetslipoprotein (LDL) partiklar, en hög risk för CHD-händelser. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III identifierade diabetes som en CHD – riskekvivalent som kräver aggressiva riskreduceringsstrategier.1 även om statiner är det första steget i behandlingen av diabetisk dyslipidemi, förblir dessa patienter i hög risk trots statinbehandling, förmodligen på grund av den förhöjda nivån av triglycerid och låg HDL-nivå som inte behandlas tillräckligt med statiner.

Läs följande fallstudie av en 62-årig man med typ 2-diabetes i 5 år och motsvarande frågor:

en 62-årig man med typ 2-diabetes i 5 år presenterar för en ny patientundersökning. Han har en historia av angina. Han är en före detta rökare, hans kroppsmassindex är 28.6 kg / m2, och hans midjemått är 40 tum. Hans nuvarande mediciner är glipizid (10 mg/dag) och metformin (1000 mg två gånger dagligen) för att behandla hans diabetes, kombinationen av lisinopril/hydroklortiazid (20 mg/12,5 mg) för att behandla hans hypertoni, simvastatin (40 mg/dag) och aspirin (325 mg/dag). På denna regim är hans LDL-kolesterol 69 mg/dL, hans HDL-kolesterol är 38 mg/dL och hans triglyceridnivå är 330 mg / dL. Han har 1 + protein på urinalys. Hans blodsockernivå är 160 mg / dL och hans HbA1c är 7,3%. Han har ett normalt sköldkörtelstimulerande hormon.

vad är denna mans risk för en kardiovaskulär händelse under de kommande 5 åren:

• 0% till 5%
• 5% till 10%
• 10% till 20%
• 20% till 30%
• >30%

enligt Heart Protection Study hade patienter med diabetes och arteriell sjukdom som randomiserades till SIM vastatin en 5-årig händelsefrekvens på 31%. 2 även om patienten i fallstudien behandlas med evidensbaserade terapier, förtjänar hans kvarvarande risk för sjukdom att intensifiera sin terapi.

i vilka av följande utfallsstudier var patienter med triglyceridnivåer >200 mg/dL inskrivna:

• fenofibrat Intervention och Händelsesänkning i Diabetes (FIELD)
• Helsingfors hjärtstudie
• behandling till nya mål (TNT)
• inkrementell minskning av kliniska slutpunkter genom aggressiv Lipidsänkning (IDEAL)
• Veterans Affairs-HDL intervention Trial (va-hit)
• inget av ovanstående

ingen av dessa studier baserade inskrivning på en höjning av triglyceridvärden. I fältstudien behövde patienter en triglyceridnivå >1 mmol/L (>89 mg/dL) för att registreras, en nivå som inte anses vara förhöjd.3 bristen på kliniska prövningar utformade specifikt för att testa hypoteser hos patienter med hypertriglyceridemi är en besvikelse för kliniker som utövar bevisbaserad medicin.

vilket av följande skulle du betrakta som det första valet att lägga till denna patients behandling:

• Colesevelam
• Ezetimibe
• fenofibrat
• pioglitazon
• niacin
• Omega-3-fettsyror
• inget av ovanstående

även om colesevelam förbättrar glukoskontrollen och skulle vara till nytta för denna patient med diabetes, ökar det också triglyceridnivåerna, vilket skulle vara skadligt för denna patient med en triglyceridnivå på 330 mg/dL.

två CHD – preventionsstudier med fibrater har bedömt deras effekt i subgruppsanalyser av patienter med diabetes. Studier av fibrat terapi som inkluderade undergrupper av patienter med diabetes var den primära förebyggande Helsinki Heart Study och den sekundära förebyggande VA-HIT.4,5

endast 135 patienter med diabetes inkluderades i Helsingfors hjärtstudie och tilldelningen till aktiv behandling med gemfibrozil var associerad med en 68% minskning av incidensen av CHD jämfört med placebo i denna undergrupp, en minskning som misslyckades med att uppnå statistisk signifikans på grund av låg effekt.

VA-HIT registrerade 627 patienter med diabetes, och denna undergrupp hade en statistiskt signifikant 24% minskning av CHD-händelser med randomisering till gemfibrozil jämfört med placebo. I VA-HIT var det genomsnittliga LDL-kolesterolet vid baslinjen endast 112 mg/dL; det genomsnittliga HDL-kolesterolet vid baslinjen var 32 mg/dL och de genomsnittliga triglyceridnivåerna vid baslinjen var 160 mg/dL.

tolkning av fält är komplex.3 det uppnådde inte sin primära slutpunkt – en signifikant minskning av CHD-död och icke-fatal hjärtinfarkt (MI) med randomisering till fenofibrat jämfört med placebo. Den relativa riskreduktionen på det primära resultatet med aktiv terapi var 11% (P =.16), utan fördel av fenofibrat vid CHD-död men en signifikant (P =.01) 24% minskning av icke-dödlig MI. Svårigheten att tolka denna studie ligger i det stora antalet patienter som initierade statinbehandling under försöket. Tolkningen av resultaten kan ha varit enklare om alla patienter hade tagit statin vid baslinjen. Icke desto mindre visade subgruppsanalys ingen effekt av fenofibrat på sekundär prevention av CHD (patienter med en historia av hjärt-kärlsjukdom i fält hade inte bättre resultat om de randomiserades till fenofibrat), och patienten i fallstudien har arteriell sjukdom. Därför stöder uppgifterna inte användningen av ett fibrat i fallpatienten.

en studie av kombinationslipidmodifierande terapi,åtgärden för att kontrollera kardiovaskulär Risk vid Diabetes (ACCORD), 6 pågår. ACCORD försöker samtidigt bedöma graden av terapiintensitet, inklusive glukoskontroll, blodtryckskontroll och lipidmodifiering, på förekomsten av större kardiovaskulära händelser hos cirka 10 000 patienter med typ 2-diabetes. I enlighet med detta utvärderas tillägget av fenofibrat till simvastatin vid baslinjen.

en post-hoc-analys av Koronarläkemedelsprojektet avslöjar en gynnsam effekt av monoterapi med högdos niacin (3 g/dag) på förekomsten av icke-fatal MI jämfört med placebo hos patienter med förhöjda nivåer av fastande plasmaglukos.7

Aterotrombosläkemedelsinterventionen för metaboliskt syndrom med låg HDL / hög triglycerider och dess inverkan på globala hälsoresultat (AIM HIGH) är en pågående studie där cirka 3000 statin-na-patienter i åldern 45 år eller äldre med CHD eller en CHD-riskekvivalent randomiseras till 40 mg/dag simvastatin ensam eller plus 2000 mg/dag niacin förlängd frisättning. I båda grupperna kan simvastatin titreras till 80 mg / dag om LDL-kolesterol förblir >80 mg/dL efter 4 veckor. För att kvalificera sig för inkludering måste män ha ETT HDL-kolesterol vid baslinjen <40 mg/dL och kvinnor måste ha ETT HDL-kolesterol vid baslinjen på <50 mg/dL och triglyceridnivån vid baslinjen måste vara mellan 150 mg/dL och 400 mg/dL. Det primära resultatet är dags för en första större negativ kardiovaskulär händelse.

i den prospektiva kliniska prövningen av pioglitazon i makrovaskulära händelser (proaktiv) orsakade pioglitazon, en agonist av peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma, en signifikant minskning av triglyceridnivåerna (P<.0001), en signifikant ökning av HDL-kolesterolnivåerna (P<.0001), och en signifikant minskning av LDL-kolesterol/HDL-kolesterolförhållandet (P<.0001) jämfört med placebo hos patienter med typ 2-diabetes.8 pioglitazon minskade inte signifikant incidensen av en komposit av vaskulära händelser som omfattade det primära effektmåttet men var associerad med en signifikant 16% minskning av den kombinerade risken för dödsfall, hjärtinfarkt och stroke (P =.027). Patienter som behandlades med pioglitazon upplevde en 28% reduktion (P =.045) i förekomsten av en andra MI och en 37% reduktion (P =.035) vid förekomst av ett akut koronarsyndrom.

Gissi-Prevenzione-studien genomfördes på 11 324 patienter efter MI som slumpmässigt tilldelades tillskott av omega-3-fettsyror, 1 g/dag (800 mg till 882 mg EPA/DHA-etylestrar), vitamin E, 300 mg/dag, båda eller varken i 3,5 år.9 dosen var inte tillräckligt hög för att positivt förändra triglyceridnivåerna. Istället var målet med studien att observera de biologiska effekterna av omega – 3-fettsyror. Det primära kombinerade effektmåttet var incidensen av död, icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke.

Omega-3-fettsyror var associerade med en signifikant (P<.01) minskning av dödligheten av alla orsaker, vilket var uppenbart så tidigt som 90 dagar. Denna minskning av dödligheten tros bero på en signifikant (P<.001) minskning av plötslig hjärtdöd.10 E-Vitamin hade ingen effekt på någon slutpunkt. Japan eikosapentaensyra (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) är den första storskaliga, prospektiva, randomiserade studien för att kombinera statiner och omega-3-fettsyrabehandling för att avgöra om den kombinerade behandlingen skulle ge ytterligare kliniska fördelar för att förhindra större koronarhändelser.11

i denna öppna studie med 18 645 patienter med hyperkolesterolemi tilldelades 9 326 EPA (1 800 mg/dag) utöver statinbehandling och 9 319 tilldelades enbart statinbehandling. Statinbehandling bestod av 10 mg/dag prava statin eller 5 mg/dag simvastatin. Det primära effektmåttet var incidensen av större koronarhändelser (definierad som plötslig hjärtdöd, fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt, instabil angina pectoris och koronar bypass-transplantat/perkutan koronarintervention) i genomsnitt 4,6 år.

det primära effektmåttet uppnåddes hos 2,8% patienter behandlade med EPA plus statin jämfört med 3,5% patienter behandlade med enbart statin, vilket resulterade i en 19% reduktion (P =.011). Denna minskning av det primära effektmåttet var oberoende av minskningen av totalkolesterol och LDL-kolesterol.

slutsats

patienter med blandad dyslipidemi har hög kvarvarande risk för CHD-händelser även efter statinbehandling. Även om flera terapier kan läggas till statiner för att ytterligare hantera dyslipidemi saknar resultatdata information om användningen av de flesta av dessa medel med statin. men bevis visar att fibrater, niacin och omega-3-fettsyror minskar kardiovaskulär risk. Inga slutförda studier har undersökt tillsatsen av dessa medel till statiner hos patienter med blandad hyperlipidemi.

1. expertpanel om upptäckt, utvärdering och behandling av högt blodkolesterol hos vuxna: sammanfattning av den tredje rapporten från National Cholesterol Education Panel om upptäckt, utvärdering och behandling av högt blodkolesterol hos vuxna (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497.
2. Collins R, Armitage J, socken S, släde P, Peto R, Hjärtskyddsstudie samarbetsgrupp. MRC / BHF Hjärtskyddsstudie av kolesterolsänkande med simvastatin hos 5963 personer med diabetes: En randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet.2003;361:2005-2016.
3. Keech A, Simes RJ, byteshandel P, et al. Effekter av långvarig fenofibratbehandling på kardiovaskulära händelser hos 9795 personer med typ 2-diabetes mellitus (fältstudien): randomiserad kontrollerad studie. Lancet. 2005;366:1849-1861.
4. Koskinen P, M. Koronar hjärtsjukdom incidens hos niddm-patienter i Helsingfors hjärtstudie. Diabetes Vård. 1992;15:820-825.
5. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil för sekundär förebyggande av kranskärlssjukdom hos män med låga nivåer av lipoproteinkolesterol med hög densitet. N Engl J Med. 1999;341:410-418.
6. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29. senast åtkomst 17 januari 2008. canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern mig. Fördelar med niacin genom glykemisk status hos patienter med läkt hjärtinfarkt (från Koronarläkemedelsprojektet). Am J Cardiol. 2005;95:254-257. det finns en mängd olika sätt att göra det på. Sekundär prevention av makrovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes i PROactive-studien (PROspective pioglitazon Clinical Trial In macrovacular Events): en randomiserad kontrollerad studie. Lancet. 2005;366:1279-1289.
7. Gissi Prevenzione utredare. Kosttillskott med n-3 fleromättade fettsyror och vitamin E efter hjärtinfarkt: resultat från Gissi-Prevenzione-försöket. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ’ infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
8. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Tidigt skydd mot plötslig död av N-3 fleromättade fettsyror efter hjärtinfarkt: tidskursanalys av resultaten från Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ’ infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Omsättning. 2002;105:1897-1903.
9. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effekter av eikosapentaensyra på större koronara händelser hos hyperkolesterolemiska patienter (JELIS): en randomiserad öppen, blindad slutpunktsanalys. Lancet. 2007;369:1090-1098.