ezetimib 10 mg tabletter

Farmakoterapeutisk grupp: andra lipidmodifierande medel. ATC-kod: C10A X09

verkningsmekanism

ezetimib är i en ny klass av lipidsänkande föreningar som selektivt hämmar tarmabsorptionen av kolesterol och relaterade växtsteroler. Ezetimib är oralt aktiv och har en verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolreducerande föreningar (t.ex. statiner, gallsyrabindare , fibrinsyraderivat och växtstanoler). Det molekylära målet för ezetimib är steroltransportören, Niemann-Pick C1-liknande 1 (NPC1L1), som är ansvarig för tarmupptaget av kolesterol och fytosteroler.

ezetimib lokaliserar vid borstgränsen i tunntarmen och hämmar absorptionen av kolesterol, vilket leder till en minskning av leveransen av tarmkolesterol till levern; statiner minskar kolesterolsyntesen i levern och tillsammans ger dessa distinkta mekanismer komplementär kolesterolreduktion. I en 2-veckors klinisk studie på 18 hyperkolesterolemiska patienter hämmade ezetimib intestinal kolesterolabsorption med 54% jämfört med placebo.

farmakodynamiska effekter

en serie prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten hos ezetimib för inhibering av kolesterolabsorption. Ezetimib inhiberade absorptionen av-kolesterol utan effekt på absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylestradiol eller fettlösliga vitaminer A och D.

epidemiologiska studier har visat att kardiovaskulär morbiditet och mortalitet varierar direkt med nivån av total-C och LDL-C och omvänt med nivån av HDL-C.

administrering av ezetimib med statin är effektivt för att minska risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom och ACS-händelsehistoria.

klinisk effekt och säkerhet

i kontrollerade kliniska studier minskade ezetimib, antingen som monoterapi eller samtidigt administrerat med statin signifikant totalkolesterol (total-C), lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) och trigylcerider (TG) och ökat högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolemi.

primär hyperkolesterolemi

i en dubbelblind, placebokontrollerad 8-veckorsstudie randomiserades 769 patienter med hyperkolesterolemi som redan fick statin som monoterapi och inte vid LDL-C-målet (2, 6 till 4, 1 mmol / l , beroende på utgångsegenskaper) till att få antingen ezetimib 10 mg eller placebo utöver den pågående statinbehandlingen.

bland statinbehandlade patienter som inte hade LDL-C-mål vid baslinjen (~82%) uppnådde signifikant fler patienter som randomiserats till ezetimib sitt LDL-C-mål vid studiens slutpunkt jämfört med patienter som randomiserats till placebo, 72% respektive 19%. Motsvarande LDL-C-minskningar var signifikant olika (25% respektive 4% för ezetimib jämfört med placebo). Dessutom minskade ezetimib, tillsatt till pågående statinbehandling, signifikant total-C, Apo B, TG och ökad HDL-C jämfört med placebo. Ezetimib eller placebo som tillägg till statinbehandling minskade median C-reaktivt protein med 10% respektive 0% från baslinjen.

i två dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade 12-veckorsstudier på 1 719 patienter med primär= hyperkolesterolemi sänkte ezetimib 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) och TG (8%) och ökade HDL-C (3%) jämfört med placebo. Dessutom hade ezetimib ingen effekt på plasmakoncentrationerna av de fettlösliga vitaminerna A, D och E, ingen effekt på protrombintiden och, liksom andra lipidsänkande medel, försämrade inte adrenokortikal steroidhormonproduktion.

i en multicenter, dubbelblind, kontrollerad klinisk studie (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi för att få ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i 2 år. Det primära syftet med studien var att undersöka effekten av kombinationsbehandling med ezetimib/simvastatin på halspulsådern intima-media tjocklek (IMT) jämfört med simvastatin monoterapi. Effekten av denna surrogatmarkör på kardiovaskulär morbiditet och dödlighet visas fortfarande inte.

den primära slutpunkten, förändringen i medelvärdet IMT för alla sex karotidsegmenten, skilde sig inte signifikant (p=0,29) mellan de två behandlingsgrupperna mätt med B-mode ultraljud. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg ensamt ökade intima-medial förtjockning med 0, 0111 mm respektive 0, 0058 mm under studiens 2-åriga varaktighet (baslinje Genomsnittlig carotid IMT 0, 68 mm respektive 0, 69 mm).

Ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sänkte LDL-C, total-C, Apo B och TG signifikant mer än simvastatin 80 mg. Den procentuella ökningen av HDL-C var likartad för de två behandlingsgrupperna. De biverkningar som rapporterats för ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg överensstämde med dess kända säkerhetsprofil.

pediatrisk Population (6 till 17 år)

i en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 138 patienter (59 pojkar och 79 flickor) 6 till 10 år (medelålder 8, 3 år) med heterozygot familjär eller icke-familjär hyperkolesterolemi (HeFH) med LDL-C-nivåer vid studiestart mellan 3, 74 och 9, 92 mmol / l till antingen ezetimib 10 mg eller placebo för 12 veckor.

vid vecka 12 minskade ezetimib signifikant total-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% mot -1%), Apo-B (-22% mot 1%) och icke-HDL-C (-26% mot 0%) jämfört med placebo. Resultaten för de två behandlingsgrupperna var likartade för TG och HDL-C (-6% mot +8% respektive +2% mot +1%).

i en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie, 142 pojkar (Tanner steg II och högre) och 106 postmenarkala Flickor, 10 till 17 år (medelålder 14, 2 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) med baslinje LDL-C-nivåer mellan 4, 1 och 10.4 mmol/l randomiserades till antingen ezetimib 10 mg samtidigt administrerat med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) ensamt i 6 veckor, samtidigt administrerat ezetimib och 40 mg simvastatin ensamt under de kommande 27 veckorna och öppet samtidigt administrerat ezetimib och simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 veckor därefter.

vid vecka 6 minskade ezetimib tillsammans med simvastatin (alla doser) signifikant total-C (38% mot 26%), LDL-C (49% mot 34%), Apo B (39% mot 27%) och icke-HDL-C (47% mot 33%) jämfört med simvastatin (alla doser) enbart. Resultaten för de två behandlingsgrupperna var likartade för TG och HDL-C (-17% mot -12% respektive +7% mot +6%). Vid Vecka 33 var resultaten förenliga med de vid vecka 6 och signifikant fler patienter som fick ezetimib och 40 mg simvastatin (62 %) uppnådde NCEP aap-idealmålet (< 2, 8 mmol/L ) för LDL-C jämfört med de som fick 40 mg simvastatin (25 %). Vid vecka 53, slutet av den öppna etikettförlängningen, bibehölls effekterna på lipidparametrar.

säkerheten och effekten av ezetimib som ges samtidigt med doser av simvastatin över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn i åldern 10 till 17 år. Säkerheten och effekten av ezetimib samtidigt som simvastatin har inte studerats hos pediatriska patienter < 10 år. Den långsiktiga effekten av behandling med ezetimib hos patienter under 17 år för att minska sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte studerats.

förebyggande av kardiovaskulära händelser

den förbättrade minskningen av resultaten: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie på 18 144 patienter som inkluderades inom 10 dagar efter sjukhusinläggning för akut koronarsyndrom (ACS, antingen akut hjärtinfarkt eller instabil angina). Patienterna hade en LDL-C 125 mg/dL (3,2 mmol / l) vid presentationen med ACS om de inte hade tagit lipidsänkande behandling eller 100 mg/dL (2,6 mmol/L) om de hade fått lipidsänkande behandling. Alla patienter randomiserades i en 1:1 förhållande för att få antingen ezetimib / simvastatin 10/40 mg (n=9067) eller simvastatin 40 mg (n=9077) och följt i en median på 6,0 år.

patienterna hade en medelålder på 63, 6 år; 76% var män, 84% var kaukasiska och 27% var diabetiker. Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid tidpunkten för studiens kvalificerande händelse var 80 mg/dL (2, 1 mmol/L) för dem som fick lipidsänkande behandling (n=6390) och 101 mg/dL (2, 6 mmol / L) för dem som inte fick tidigare lipidsänkande behandling (n=11594). Före sjukhusvistelsen för den kvalificerade ACS-händelsen var 34% av patienterna på statinbehandling. Vid ett år var den genomsnittliga LDL-C för patienter som fortsatte behandlingen 53, 2 mg/dL (1, 4 mmol/L) för ezetimib/simvastatingruppen och 69, 9 mg/dL (1, 8 mmol/L) för simvastatingruppen som monoterapi. Lipidvärden erhölls i allmänhet för patienter som stannade kvar på studieterapi.

det primära effektmåttet var en komposit bestående av kardiovaskulär död, större koronarhändelser (MCE; icke-fatal hjärtinfarkt, dokumenterad instabil angina som krävde sjukhusvistelse eller någon koronar revaskulariseringsprocedur som inträffade minst 30 dagar efter randomiserad behandling) och icke-fatal stroke. Studien visade att behandling med ezetimib vid tillägg till simvastatin gav stegvis fördel när det gällde att minska det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, MCE och icke-dödlig stroke jämfört med simvastatin ensamt (relativ riskreduktion på 6,4%, p=0,016). Det primära effektmåttet förekom hos 2572 av 9067 patienter (7-årig Kaplan-Meier-frekvens 32.72%) i ezetimib/simvastatingruppen och 2742 av 9077 patienter (7-års km-hastighet 34, 67%) i simvastatingruppen ensam. (Se Figur 1 och Tabell 1.) Denna inkrementella fördel förväntas vara likartad med samtidig administrering av andra statiner som visat sig vara effektiva för att minska risken för kardiovaskulära händelser. Total mortalitet var oförändrad i denna högriskgrupp (se Tabell 1).

det fanns en total fördel för alla stroke; emellertid var det en liten icke-signifikant ökning av hemorragisk stroke i ezetimib-simvastatingruppen jämfört med simvastatin enbart (se Tabell 1). Risken för hemorragisk stroke för ezetimib samtidigt med statiner med högre potens i långtidsstudierna har inte utvärderats. Behandlingseffekten av ezetimib/simvastatin överensstämde i allmänhet med de totala resultaten i många subgrupper, inklusive kön, ålder, ras, sjukdomshistoria med diabetes mellitus, lipidnivåer vid studiestart, tidigare statinbehandling, tidigare stroke och hypertoni.

Figur 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

en dubbelblind, randomiserad 12-veckorsstudie omfattade 50 patienter med klinisk och / eller genotypisk diagnos av HoFH, som fick atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller utan samtidig LDL-aferes. Ezetimib samtidig administrering med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg) minskade signifikant LDL-C med 15% jämfört med att öka dosen av simvastatin eller atorvastatin monoterapi från 40 till 80 mg.

homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

i en dubbelblind, placebokontrollerad 8-veckors studie randomiserades 37 patienter med homozygot sitosterolemi till att få ezetimib 10 mg (n=30) eller placebo (n=7). Vissa patienter fick andra behandlingar (t.ex. statiner, hartser). Ezetimib sänkte signifikant de två stora växtsterolerna, sitosterol och campesterol, med 21% respektive 24% från baslinjen. Effekterna av minskande sitosterol på sjuklighet och dödlighet i denna population är inte kända.

förebyggande av större vaskulära händelser vid kronisk njursjukdom (CKD)

studien av hjärt-och Njurskydd (SHARP) var en multinationell, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie utförd på 9438 patienter med kronisk njursjukdom, varav en tredjedel var på dialys vid baslinjen. Totalt 4650 patienter tilldelades en fast doskombination av ezetimib 10 mg med simvastatin 20 mg och 4620 till placebo och följdes under en median på 4, 9 år. Patienterna hade en medelålder på 62 år och 63% var män, 72% kaukasiska, 23% diabetiker och för dem som inte fick dialys var den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtreringshastigheten (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Det fanns inga lipidinträdeskriterier. Medelvärdet för LDL-C vid baseline var 108 mg / dL. Efter ett år, inklusive patienter som inte längre tog studiemedicin, reducerades LDL-C med 26% jämfört med placebo av simvastatin 20 mg ensamt och 38% av ezetimibe10 mg i kombination med simvastatin 20 mg.

den skarpa protokollspecificerade primära jämförelsen var en avsikt att behandla analys av ” större vaskulära händelser ”(MVE; stroke eller något revaskulariseringsförfarande) hos endast de patienter som initialt randomiserades till ezetimib i kombination med simvastatin (n=4193) eller placebo (n=4191) grupper. Sekundära analyser inkluderade samma sammansatta analyserade för hela kohorten randomiserad (vid studiens baslinje eller vid år 1) till ezetimib kombinerat med simvastatin (n=4650) eller placebo (n=4620) samt komponenterna i denna komposit.

den primära endpoint-analysen visade att ezetimib i kombination med simvastatin signifikant minskade risken för större vaskulära händelser (749 patienter med händelser i placebogruppen jämfört med 639 i ezetimib i kombination med simvastatingruppen) med en relativ riskreduktion på 16 % (p=0, 001).

ändå tillät denna studiedesign inte ett separat bidrag från monokomponenten ezetimib till effekt för att signifikant minska risken för större vaskulära händelser hos patienter med CKD.

de enskilda komponenterna i MVE hos alla randomiserade patienter presenteras i Tabell 1. Ezetimib i kombination med simvastatin minskade signifikant risken för stroke och eventuell revaskularisering, med icke signifikanta numeriska skillnader som gynnar ezetimib i kombination med simvastatin för icke-fatal MI och hjärtdöd.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definierad som sammansatt av icke-fatal hjärtinfarkt, koronardöd, icke-hemorragisk stroke eller någon revaskularisering

den absoluta minskningen av LDL-kolesterol uppnådd med ezetimib i kombination med simvastatin var lägre bland patienter med lägre LDL-C vid baslinjen (<2, 5 mmol/l) och patienter i dialys vid baslinjen än de andra patienterna, och motsvarande riskreduktioner i dessa två grupper dämpades.

aortastenos

Simvastatin och ezetimib för behandling av aortastenos (SEAS)-studien var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med en medianduration på 4, 4 år utförd på 1873 patienter med asymptomatisk aortastenos (AS), dokumenterad av Doppler-uppmätt aorta toppflödeshastighet inom intervallet 2, 5 till 4, 0 m / s. endast patienter som ansågs inte kräva statinbehandling för att minska risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom registrerades. Patienterna randomiserades 1:1 för att få placebo eller samtidigt administrerat ezetimib 10 mg och simvastatin 40 mg dagligen.

det primära effektmåttet var sammansatt av större kardiovaskulära händelser (MCE) bestående av kardiovaskulär död, aortaklaffersättning (avr) kirurgi, hjärtsvikt (CHF) som ett resultat av progression av AS, icke-fatal hjärtinfarkt, koronar bypass-ympning (CABG), perkutan koronarintervention (PCI), sjukhusvistelse för instabil angina och icke-hemorragisk stroke. De viktigaste sekundära slutpunkterna var kompositer av delmängder av de primära slutpunktshändelsekategorierna.

jämfört med placebo minskade ezetimib/simvastatin 10/40 mg inte signifikant risken för MCE. Det primära utfallet inträffade hos 333 patienter (35, 3%) i ezetimib / simvastatingruppen och hos 355 patienter (38, 2%) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimib / simvastatingruppen, 0, 96; 95% konfidensintervall, 0, 83 till 1, 12; p = 0, 59). Aortaklaffersättning utfördes hos 267 patienter (28, 3%) i ezetimib / simvastatingruppen och hos 278 patienter (29, 9%) i placebogruppen (hazard ratio, 1, 00; 95% CI, 0, 84 till 1, 18; p = 0, 97). Färre patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i ezetimib / simvastatingruppen (n=148) än i placebogruppen (n=187) (hazard ratio, 0, 78; 95% CI, 0, 63 till 0, 97; p = 0, 02), främst på grund av det mindre antalet patienter som genomgick koronar bypass-ympning.

Cancer förekom oftare i ezetimib / simvastatingruppen (105 mot 70, p = 0, 01). Den kliniska relevansen av denna observation är osäker eftersom det totala antalet patienter med någon incidentcancer (438 i ezetimib/simvastatin jämfört med 439 placebogruppen) i den större SHARP-studien inte skilde sig åt. Dessutom skilde sig det totala antalet patienter med någon ny malignitet (853 i Ezetimibe/simvastatingruppen mot 863 i simvastatingruppen) i IMPROVE-IT-studien inte signifikant och därför kunde studien finding of SEAS inte bekräftas av SHARP eller IMPROVE-IT.