Faktor Xa-hämmare Reverseringsmedel är inte redo för Prime Time

ända sedan frisättningen av direktverkande orala antikoagulantia har akutläkare fått i uppdrag att hantera deras associerade komplikationer. Dabigatrans introduktion och initiala popularitet fick oss att sakna, utan några användbara alternativ för att hantera blödning. En specifik antidot var inte tillgänglig, inte heller var en faktorersättningsstrategi tydligt effektiv. Denna situation har förbättrats med tillgängligheten av idarucizumab, Den monoklonala antikroppen för reversering av dabigatran.1 Vi hoppas att denna motgift kommer att producera kliniskt meningsfull hemostas efter administrering, men tyvärr kommer de bästa tillgängliga uppgifterna till oss från en enarmad studie.

annexa-4-resultat

Nu, på liknande sätt, har de fullständiga kohortresultaten från Andexanet Alfa, en ny motgift mot Antikoagulationseffekterna av FXA-hämmare (ANNEXA-4) – studien släppts till stor fanfare vid 2019 International Stroke Conference, med samtidig publicering i New England Journal of Medicine.2 Detta, liksom studien av de RE-versala effekterna av Idarucizumab på aktiv Dabigatran (RE VERSE-AD), beskriver effekten av andexanet alfa som ett reverseringsmedel för faktor Xa-hämmare (t.ex. rivaroxaban, apixaban, edoxaban och enoxaparin). I stället för en monoklonal antikropp som idarucizumab är andexanet alfa en modifierad, rekombinant human faktor Xa-molekyl. Mekanismen för reversering är då en större affinitet för de olika faktor Xa-hämmarna än human nativ faktor Xa. Förskjutning av faktor Xa-hämmare från nativ faktor Xa bidrar till normalisering av koagulationskaskaden, vilket möjliggör efterföljande koagulationsbildning.

en annan viktig skillnad är den praktiska användningen av andexanet. Idarucizumab binder praktiskt taget irreversibelt dabigatran och leder till utsöndring av idarucizumab-dabigatran-komplexet utan framträdande reboundfenomen. Andexanet har däremot en mycket kortare halveringstid och administreras som en bolus och en två timmars kontinuerlig infusion. I bilaga 4 visade övervakningen av anti-faktor Xa–aktivitet en djupgående förbättring omedelbart efter att bolusdosen avslutats. Medan denna förbättring upprätthölls genom slutet av två timmars infusionsprotokoll, med fyra timmar efter initiering av bolus, hade anti–faktor Xa-aktivitet återhämtat sig dramatiskt.

dessa egenskaper komplicerar utvärderingen av ANNEXA-4 och dess verkliga kliniska nytta. Den underliggande hypotesen som driver klinisk effekt avser återställandet av faktor Xa-aktivitet under infusionen, vilket leder till ny koagulationsbildning och stabilisering. Detta leder till det kärnsprång av tro som krävs med andexanet: blodproppen kommer teoretiskt att förbli stabil och ge kliniskt meningsfull hemostas efter upphörande av andexanet, även när anti–faktor Xa-nivåer stiger över terapeutiska tröskelvärden. Detta föreslår också viktiga överväganden för uppföljning, eftersom alla brådskande kirurgiska ingrepp som utförs efter upphörande av andexanet-infusionen inte kommer att dra nytta av någon hemostatisk aktivitet.

det är inte alla dåliga nyheter från andexanet-lägret i ANNEXA-4. Av de 254 patienter som utvärderades för effekt bedömdes 204 (82 procent) ha ”bra” eller ”utmärkt” hemostatisk effekt. Tyvärr är dessa hemostatiska surrogater inte tydligt knutna till patientorienterade resultat. Till exempel var ungefär två tredjedelar av de blödningsställen som inkluderades intrakraniell blödning. På denna plats krävde” bra ”eller” utmärkt ” hemostas en ökning av den maximala tjockleken på 35 procent i en 12-timmars uppföljningsbedömning. De logiska uppföljningsfrågorna är, är det bra—eller utmärkt—nog, och hur mycket av denna hemostas kan hänföras till andexanet?