Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Metylfenidat blockerar återupptaget av noradrenalin och dopamin i den presynaptiska neuronen och ökar frisättningen av dessa monoaminer i det extranuronala utrymmet.

Hjärtelektrofysiologi

Vid den rekommenderade maximala totala dagliga dosen på 40 mg förlänger Focalin XR inte QTc-intervallet i någon kliniskt relevant utsträckning.

Absorption

Focalin XR producerar en bimodal plasmakoncentration-tidsprofil (dvs. 2 distinkta toppar med cirka 4 timmars mellanrum) när det administreras oralt till friska vuxna. Den initiala absorptionshastigheten för Focalin XR liknar den för Focalin-tabletter, vilket visas av liknande hastighetsparametrar mellan 2-formuleringarna, dvs första toppkoncentrationen (Cmax1) och tiden till den första toppen (tmax1), som uppnås på 1, 5 timmar (typiskt intervall 1 till 4 timmar). Medeltiden till interpeak minimum (tminip) är något kortare och tiden till den andra toppen (tmax2) är något längre för Focalin XR ges en gång dagligen (cirka 6,5 timmar; intervall, 4.5 till 7 timmar) jämfört med Focalin-tabletter som ges med 2 doser med 4 timmars mellanrum (se Figur 1), även om de observerade intervallen är större för Focalin XR.

Focalin XR ges en gång dagligen uppvisar en lägre andra toppkoncentration (Cmax2), högre interpeak minimikoncentrationer (Cminip) och färre topp-och dalvariationer än Focalin tabletter ges i 2 doser med 4 timmars mellanrum. Detta beror på en tidigare debut och mer långvarig absorption från pärlorna med fördröjd frisättning (se Figur 1).

förhållandet mellan geometriskt medelvärde av AUC (0-inf) och Cmax efter administrering av Focalin XR givet en gång dagligen är 1, 02 respektive 0, 86 till samma totala dos Focalin tabletter givet med 2 doser med 4 timmars mellanrum. Variabiliteten i Cmax, Cmin och AUC är likartad mellan Focalin XR och Focalin tabletter med omedelbar frisättning med ungefär 3-faldig intervall i vardera.

cirka 90% av dosen absorberas efter oral administrering av radiomärkt racemiskt metylfenidat. På grund av första passage-metabolism var emellertid den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för dexmetylfenidat vid administrering i olika formuleringar 22% till 25%.

efter administrering av enstaka doser visade Focalin XR dosproportionell PK i intervallet 5 mg till 40 mg.

för patienter som inte kan svälja kapseln kan innehållet sprinklas på äppelmos och administreras .

Distribution

plasmaproteinbindningen av dexmetylfenidat är inte känd; racemiskt metylfenidat binds till plasmaproteiner med 12% till 15%, oberoende av koncentration. Dexmetylfenidat visar en distributionsvolym på 2,65 kg 1,11 l / kg.

eliminering

plasmakoncentrationerna av dexmetylfenidat minskar monofasiskt efter oral administrering av Focalin XR. Den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden för dexmetylfenidat var cirka 3 timmar hos friska vuxna. Pediatriska patienter tenderar att ha något kortare halveringstider med medel från 2 till 3 timmar. Dexmetylfenidat eliminerades med ett genomsnittligt clearance på 0,40 0.12 L/timme / kg efter intravenös administrering.

Metabolism

hos människor metaboliseras dexmetylfenidat främst via avförestring till d-cigarr-fenyl-piperidinättiksyra (även känd som d-ritalinsyra). Denna metabolit har liten eller ingen farmakologisk aktivitet. Det finns ingen in vivo-interkonvertering till l-Treo-enantiomeren.

utsöndring

Efter oral dosering av radioaktivt märkt racemiskt metylfenidat hos människa återfanns cirka 90% av radioaktiviteten i urinen. Den huvudsakliga urinmetaboliten av racemisk (d,l-) metylfenidat var d,l-ritalinsyra, ansvarig för cirka 80% av dosen. Urinutsöndring av modersubstansen svarade för 0,5% av en intravenös dos.

studier i specifika populationer

manliga och kvinnliga patienter

efter administrering av Focalin XR var den första toppen (Cmax1) i genomsnitt 45% högre hos kvinnor. Interpeakminimum och den andra toppen tenderade också att vara något högre hos kvinnor även om skillnaden inte var statistiskt signifikant, och dessa mönster förblev även efter viktnormalisering.

ras-eller etniska grupper

det finns otillräcklig erfarenhet av användning av Focalin XR för att upptäcka Etniska variationer i farmakokinetiken.

pediatriska patienter

farmakokinetiken för dexmetylfenidat efter administrering av Focalin XR har inte studerats hos barn under 18 år. När en liknande formulering av racemiskt metylfenidat undersöktes hos 15 patienter mellan 10 och 12 år och 3 patienter med ADHD mellan 7 och 9 år var tiden till den första toppen liknande, även om tiden fram till mellan toppminimum och tiden tills den andra toppen var försenad och mer variabel hos barn jämfört med vuxna. Efter administrering av samma dos till barn och vuxna var koncentrationerna hos barn ungefär dubbelt så höga som de koncentrationer som observerades hos vuxna. Denna högre exponering beror nästan helt på mindre kroppsstorlek eftersom inga relevanta åldersrelaterade skillnader i farmakokinetiska parametrar för dexmetylfenidat (dvs. clearance och distributionsvolym) observeras efter normalisering till DOS och vikt.

patienter med nedsatt njurfunktion

det finns ingen erfarenhet av användning av Focalin XR hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njurclearance inte är en viktig elimineringsväg för metylfenidat förväntas nedsatt njurfunktion ha liten effekt på farmakokinetiken för Focalin XR.

patienter med nedsatt leverfunktion

det finns ingen erfarenhet av användning av Focalin XR hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Läkemedelsinteraktionsstudier

metylfenidat metaboliseras inte av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer i kliniskt relevant utsträckning. Inducerare eller hämmare av CYP förväntas inte ha någon relevant inverkan på farmakokinetiken för metylfenidat. Omvänt inhiberade d-och l-enantiomererna av metylfenidat inte relevant CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3a. Kliniskt ökade inte samtidig administrering av metylfenidat plasmakoncentrationerna av CYP2D6-substratet Desipramin.