genetisk testning för ALS

skriven av Mara Gaudette, MS, genetisk rådgivare
tidigare av Northwestern University
uppdaterad November 2004 av Lisa Dellefave

Q. är ALS ärftlig? A. ALS är direkt ärftlig endast i en liten andel familjer. Majoriteten av patienter med ALS hos vuxna (90%) har ingen familjehistoria av ALS och förekommer som ett isolerat fall. Detta kallas sporadisk ALS (SALS), och även om det sannolikt finns en genetisk predisposition involverad, är SALS inte direkt ärvt i en familj. Sällsynta undantag är när familjär ALS (FALS) maskeras på grund av en ofullständig familjehistoria, till exempel om patienten adopteras eller patientens föräldrar dog i ung ålder. De återstående10% av personer med ALS har en nära andra familjemedlem med ALS, som kallas familjär ALS (FALS).

för närvarande är det bästa verktyget för att skilja mellan SALS och FALS familjehistoria. En neurolog eller genetisk rådgivare kommer att fråga om någon annan någonsin har diagnostiserats med ALS, och om någon annan i familjen hade progressiva gång-eller talproblem. Om så är fallet kommer de sannolikt att ställa ytterligare frågor för att se om hälsoproblemen var relaterade till ALS eller ett antal andra orsaker. De kommer också att fråga om de åldrar som familjemedlemmar gick bort för att se om några nära släktingar gick bort i ung ålder, vilket innebär att en lång hälsohistoria inte är tillgänglig. Det är mycket vanligt att ha begränsad information om sin familj, men de flesta familjer kan fortfarande lugnas eftersom de flesta fall av ALS inte är ärftliga. Äldre släktingar är ofta bra källor till familjehistorisk information, och medicinska journaler kan ofta erhållas med hjälp av sjukhusets medicinska frisättningsformulär.

Q. Hur är FALS ärvt?

A. För att svara på denna fråga är det bra att granska bakgrundsinformation om genetik när det gäller FALS. Varje cell i människokroppen innehåller gener. Gener har många funktioner. Vissa gener bidrar till egenskaper som ögon och hårfärg medan andra gener är ansvariga för att göra proteiner som bestämmer hur våra kroppar cirkulerar blod eller skickar nervsignaler till muskler. När en gen störs av en förändring i dess sekvens (kallad genmutation) kan genen inte fungera korrekt.
gener är förpackade i kromosomer. Kromosomer finns i par. Generna som finns i kromosomer finns därför också i par. I varje kromosompar ärvs en kromosom från modern och en ärvs från fadern. Vi har 23 par kromosomer, vilket ger oss totalt 46 kromosomer. De första 22 paren är de numrerade kromosomerna där både män och kvinnor delar dem gemensamt. Endast det 23: e paret skiljer sig mellan män och kvinnor eftersom detta par är könskromosomen där kvinnor vanligtvis har två Xs och män har ett X och ett Y.
det finns minst 3 olika arvsmönster för FALS. Det vanligaste arvsmönstret för FALS kallas autosomalt dominerande. Autosomalt innebär att det är lika troligt att en kvinna eller man skulle ärva genmutationen för FALS eftersom genen är belägen på en numrerad kromosom som både män och kvinnor delar gemensamt. Dominant hänvisar till det faktum att en person bara behöver en gen för att ha en mutation som kodar för FALS för att ha en ökad risk för ALS. Så någon som har FALS skulle ha en gen med en mutation och en gen utan en mutation. Därför har ett barn som är född till någon som har FALS en 50% chans att ärva FALS-genmutationen och omvänt en 50% chans att inte ärva FALS-genmutationen. 1 i 2, eller 50% chans, kommer från det faktum att föräldrar slumpmässigt vidarebefordrar endast en medlem av deras genpar, så att antingen genen med mutationen kommer att vidarebefordras eller genen utan mutationen kommer att vidarebefordras. Även om föräldrar ofta känner sig ansvariga för sina barns hälsa, har de ingen kontroll över vilken gen de överför, precis som deras förälder inte hade någon kontroll över vilken gen de överförde till sitt barn. Det är också viktigt att komma ihåg att arv av genen för FALS inte på något sätt garanterar att en person kommer att utveckla symtom på ALS. Om ett barn inte ärver genmutationen för ALS, kan de inte överföra den till sina barn.

Q. finns det ett genetiskt test för FALS?

A. Ja, även om genetisk testning fortfarande är begränsad i FALS. Förändringar i en gen som ligger på kromosom # 21 och kallas superoxiddismutas (SOD1) har hittats i cirka 20% av familjer med FALS. SOD1-genen består av fem regioner som kallas exoner. Om du tänker på ditt genetiska material som en bokstavsträng som tillsammans utgör en instruktionsbok för människokroppen, är SOD1-genen ett kapitel och består av 5 olika sidor. SOD1S normala roll är att avgifta ämnen som kallas fria radikaler, vilket kan vara skadligt för celler. Förändringar i SOD1-genen tros skapa en ny men fortfarande odefinierad funktion som är giftig för motorneuroner. Oftast är SOD1-förändringar ärvda på ett autosomalt dominerande sätt.

Prenatal genetisk testteknik för SOD1-mutationen finns. Patienter och deras familjer bör diskutera frågor och problem med sin neurolog och genetisk rådgivare för mer information om denna komplexa och personliga fråga.av särskilt intresse är att majoriteten av familjer med FALS (80%) inte kommer att ha en förändring i sin SOD1-gen och därför är ett normalt SOD1-genetiskt test inte informativt i en familj där en SOD1-förändring inte har identifierats. Även om forskare flitigt letar efter andra gener, finns det för närvarande ingen genetisk testning för att erbjuda icke-SOD1-familjer. Därför är bestämningen att en individ har FALS vanligtvis baserad på familjehistoria snarare än ett genetiskt test.

Q. diagnostiserar ett genetiskt test ALS?

A. Nej. Eftersom de allra flesta patienter inte har den ärftliga typen av ALS bestäms diagnosen ALS inte av ett genetiskt test. Istället ställer en neurolog diagnosen efter en granskning av en persons symtom, en neurologisk undersökning och resultat på nerv-och muskelfunktionstester. Kliniskt är FALS och SALS i princip identiska.

Q. Vem är lämplig för genetisk testning?

A. Den som har symtom på ALS utöver en familjehistoria av ALS, till exempel en förälder, morförälder, moster eller farbror eller en bror eller syster. Dessutom, om ens familjehistoria är okänd eller en förälder avled i ung ålder, testning är också lämpligt. Men endast cirka 2% av alla patienter med ALS kommer att ha en SOD1 genetisk förändring. De patienter med ALS utan familjehistoria kan också erbjudas genetisk testning men det är oerhört viktigt att det erbjuds i samband med genetisk rådgivning eller diskussion med en neurolog om implikationen att hitta en mutation, eftersom en mutation skulle innebära att ALS nu är ärftlig i en uppenbarligen sporadisk situation.

Q. vad skulle resultaten av det genetiska testet berätta för mig?

A. Ett positivt test innebär att den genetiska orsaken till FALS har identifierats. Forskare har utvecklat en musmodell med samma genetiska förändring så att de bättre kan förstå hur en förändring i SOD1-genen kan leda till symtomen på ALS. För närvarande prövas nya terapier på denna djurmodell för att bromsa eller stoppa utvecklingen av ALS. Även om det fortfarande är i en avlägsen framtid undersöks också genterapi för att korrigera den genetiska förändringen. Ett positivt test förändrar inte medicinsk behandling vid denna tidpunkt och kan eller inte ge prognostisk information. Även om arvet redan kan fastställas av familjehistorien, en individ kan känna sig ytterligare belastad genom att lära sig att de bär en förändring i sin SOD1-gen när det gäller barn. Andra föredrar att ha denna kunskap och kan känna sig tröstade att det finns mycket forskning som specifikt syftar till ALS orsakad av förändringar i SOD1-genen.
ett negativt test betyder bara att den genetiska orsaken till ALS inte har identifierats. Detta utesluter dock inte familjär ALS eftersom det fortfarande finns andra oidentifierade gener som orsakar ALS i 80% av FALS-familjerna.

Q. Om jag har en familjehistoria av FALS, ska jag ha ett genetiskt test även om jag inte har symtom?

A. Denna situation kallas presymptomatisk testning. Beslutet att ha presymptomatisk genetisk testning är mycket personlig och ofta kommer individer i samma familj att vara oense om de ska fortsätta. Men för att testet ska vara meningsfullt måste en genetisk förändring i SOD1-genen först hittas hos en familjemedlem som drabbats av ALS. När en SOD1-förändring inte identifieras hos en symtomatisk person är presymptomatisk genetisk testning inte tillgänglig för andra familjemedlemmar, eftersom ALS orsakas av en oidentifierad gen, så vi kan inte testa för det.
fördelar med presymptomatisk genetisk testning i ALS begränsas av frånvaron av förebyggande behandling, oförmågan att förutsäga den ålder då någon som är en genbärare kommer att få ALS, eller till och med att en genbärare definitivt kommer att få ALS. Eftersom både ett negativt eller positivt presymptomatiskt testresultat i en känd SOD1-familj kan ha en stor känslomässig inverkan krävs vanligtvis genetisk och psykologisk rådgivning innan man genomgår sådan testning (ett presymptomatiskt genetiskt testprotokoll följs vanligtvis). Individer överväger ofta hur informationen som de gjorde eller inte ärvde den predisponerande genen skulle påverka deras liv, vem de skulle berätta om resultaten och hur relationer kan förändras beroende på resultaten. individer som lär sig att de inte bär SOD1-förändringen känner ofta stor lättnad, även om de ibland kan undra varför de flydde medan en annan familjemedlem inte gjorde det. De kan ångra tidigare beslut som fattas baserat på den förmodade riskstatusen, eller har svårt att släppa den delen av sin identitet. Att lära sig att man bär en predisponerande gen är vanligtvis svårare och den personen kan behöva kontinuerligt professionellt stöd. Tvetydighet raderas inte helt eftersom frågan kan förändras från bär jag genen till när eller kommer jag att få symtom? Engagemanget för vänner och familj kan stärkas. Kunskap om testning av försäkringsbolag eller arbetsgivare är dock en oro för framtida täckning. En genetisk rådgivare kan ytterligare diskutera de frågor som är involverade i presymptomatisk testning.

Q. Hur görs det genetiska testet?

A. Ett blodprov tas och skickas till ett specialiserat laboratorium där det genetiska materialet, även kallat DNA, avlägsnas. Speciella laboratorietekniker gör det möjligt att replikera SOD1-genen och sedan testa. En form av testning är runnign provet på en gel för att generera en serie band. Om en genetisk förändring är närvarande kommer banden att vara på en annan plats jämfört med ett kontrollprov, vilket är känt för att inte ha en genetisk förändring i SOD1-genen. Denna metod kallas enkelsträngad konformationspolymorfism eller SSCP för kort. En annan metod som kallas sekvensering kan också användas för att antingen initialt testa eller bekräfta resultat. Sekvensering kan se DNA på en finare skala genom att visa de faktiska bokstäverna i” instruktionsboken ” så att förändringar kan ses.

Q. Hur lång tid tar det genetiska testet?

A. Eftersom fem olika delar av SOD1-genen måste ses på tar testningen vanligtvis cirka 2-3 månader. Kostnaden är ungefär $ 300-500 beroende på det kliniska laboratoriet som gör testningen.

För mer information, kontakta:

Sandra Donkervoort, ms
genetisk rådgivare
neuromuskulära störningar Program
Northwestern University Feinberg School of Medicine
300 East Superior Street
Tarry Building 13-715
Chicago, IL 60611
telefon: 312-503-0154
[email protected]
Fax: 312-908-0865
http://www.neurogenetics.northwestern.edu/