kliniska aspekter och hantering av Levodopainducerad dyskinesi
Abstract
vid Parkinsons sjukdom är ett av de mest besvärliga dilemman behandlingen av levodopainducerad dyskinesi. Efter några år är kronisk behandling med levodopa associerad med utvecklingen av dyskinesier. Strategier för att fördröja eller minska dyskinesier baseras på förändring av levodopa-dosering eller tidig användning av dopaminagonister. Dopaminagonister med olika farmakologiska profiler finns tillgängliga. Vårt papper syftade till att analysera den kliniska effekten och hanteringen av dyskinesier med dopaminagonister.
1. Introduktion
fyra decennier efter introduktionen förblir levodopa det mest effektiva medlet för att förbättra motoriska symtom vid PD, men kronisk användning är förknippad med uppkomsten av motoriska fluktuationer, definierad som en förlust av klinisk nytta före nästa levodopados (slitage), onormala ofrivilliga rörelser (dystoni, chorea och atetos—kollektivt kallad dyskinesi) och icke-motoriska komplikationer , som beteendemässiga och kognitiva förändringar . Levodopa tolereras initialt väl i de flesta fall och möjliggör en väsentlig förbättring av motorprestanda trots dess oregelbundna farmakokinetik . Med sjukdomsprogressionen minskar det terapeutiska fönstret av levodopa och varaktigheten av varje dos förkortas. Motorfluktuationer föregår vanligtvis dyskinesier, och det har observerats att utvecklingen av en är en riskfaktor för utvecklingen av den andra .
även om det är vanligare associerat med levodopa, kan dyskinesier också förekomma med dopaminagonist monoterapi . Utvecklingen av dyskinesi hos vissa patienter som behandlas med dopaminagonister som har relativt långa halveringstider (ropinirol, 6 h; pramipexol, 8 h) eller mycket långa halveringstider (cabergolin, 68 h) antyder att till viss del även dopaminstimulering som tillhandahålls kontinuerligt kan orsaka dyskinesier.
2. Epidemiologi och kliniska aspekter av motoriska komplikationer
de tre viktigaste riskfaktorerna som är positivt förknippade med ökad förekomst av dyskinesier är yngre ålder vid sjukdomsdebut , längre sjukdomsvaraktighet och längre varaktighet av pulsatil dopaminerg behandling (vanligtvis levodopa) . De två första faktorerna är inbördes relaterade och nästan alla patienter med tidig PD utvecklar dyskinesier, medan de är mindre frekventa hos patienter med sen PD . PD-patienter med tidig sjukdomsdebut har stor sannolikhet att bära mutationer för monogena PD-former, och därför är tidig debut och genetisk predisposition två överlappande och eventuellt sammanhängande riskfaktorer. Andra riskfaktorer förknippade med ökad risk för dyskinesier är kvinnligt kön och förekomsten av specifika polymorfier för dopaminreceptorer eller dopamintransportörer .
dyskinesier uppträder oftare som choreiform, men i vissa fall kan de likna dystoni, myoklonus eller andra rörelsestörningar. Toppdosdyskinesier är den vanligaste typen av dyskinesi. De förekommer under toppar av levodopa-härledd dopamin i hjärnan, när patienten annars upplever ett fördelaktigt svar (”on” – tillståndet). Toppdosdyskinesier förvärras med ökningar av dopaminerg dos och minskar med dess minskningar. I vissa fall verkar dyskinesier förekomma med ett mer speciellt mönster, som dyskinesi-förbättring-dyskinesi. Detta kallas difasisk dyskinesi, och det tenderar att inträffa när levodopa-härledda dopaminkoncentrationer ökar eller minskar, medan patientens kliniska tillstånd slår ”på” och ”av” . Difasiska dyskinesier visas vanligtvis med stereotypa, rytmiska och repetitiva rörelser med stor amplitud, oftare i benen, som kan associeras med parkinsoniska funktioner i andra kroppsregioner. I extrema fall kan patienter som behandlas med levodopa cykla mellan ” på ” perioder, som kompliceras av att inaktivera dyskinesier och ”av” perioder där Parkinsonism är okontrollerad och patienten är akinetisk och frusen.
motoriska komplikationer förekommer hos cirka 50% av patienterna med PD som har varit i behandling med levodopa i mer än 5 år och hos nästan 100% av patienterna med ung sjukdom . Att uppnå en acceptabel klinisk kontroll när dessa motoriska fluktuationer har dykt upp är vanligtvis en relativt enkel sak, närmar sig levodopadoserna eller lägger till mediciner som minskar ”off” – tiden. Men när en patient utvecklar toppdosdyskinesier blir det svårt att jämna ut det kliniska svaret. Även om dyskinesier för många patienter inte inaktiverar, skapar de ett hinder för adekvat behandling av fluktuationer och Parkinsonsymtom.
3. Patofysiologi av dyskinesier
ett primärt tillstånd i LID-patofysiologi är närvaron av dopaminerg cellförlust i substantia nigra . Dyskinesi hos normala människor som behandlas kroniskt med levodopa (dvs. felaktig diagnos ) och dess snabba uppkomst hos PD-patienter antingen med sen diagnos eller en ung debut, där denervering är hög vid diagnos , stöder starkt denna teori. Dessutom verkar progressionen av nigral denervering vara nära relaterad till sänkning av dyskinesi-startgränsen i MPTP-exponerade primater . Ändå kan denervering inte vara den unika faktorn som är ansvarig för dyskinesi, medan inte alla patienter med avancerad sjukdom och omfattande nigral denervering utvecklar dyskinesi när de behandlas med levodopa . Således inducerar en kronisk dopaminerg stimulering på en denerverad substantia nigra en sensibiliseringsprocess så att varje efterföljande administrering modifierar svaret på efterföljande dopaminerga behandlingar. Denna process, kallad priming, ökar med tiden av behandlingen chansen att framkalla dyskinesier och, när dyskinesier har fastställts, deras svårighetsgrad. Primingprocessen, som är ansvarig för den smutsiga utvecklingen av dyskinesier över behandlingstiden, är förknippad med förändringar i receptorer för dopamin eller andra neurotransmittorer . En avgörande roll har postulerats för både dopaminreceptorer och NMDA glutamatreceptorer vid induktion av priming; denna mekanism kan betraktas som en ökad respons hos postsynaptiska striatala dopaminreceptorer (huvudsakligen D1-liknande), vilka aktiveras i samband med glutamatergiska ingångar . Dyskinesier genereras troligen av en ihållande förbättring av responsen hos striatala medelstora spiny neuroner till dopaminerg behandling. Detta är en efterdyning av dopaminutarmning och är förknippad med överuttryck av specifika komponenter i signaltransduktionsmaskinen. Om det är långvarigt kan detta tillstånd i slutändan leda till långsiktiga förändringar i genuttryck, vilket permanent påverkar funktionen hos striatala medium spiny neuroner . Efter priming beror utvecklingen av dyskinesier till stor del på ytterligare två faktorer, den pulsatila administreringen av levodopa (eller ett annat kortverkande dopaminergt medel) och svårighetsgraden av dopaminerg denervering i striatum. Den senare spelar en viktig roll för att ställa in tröskeln som krävs för att utveckla dyskinesier . Ett direkt samband mellan svårighetsgraden av striatal denervering och den tid som krävs för att utveckla dyskinesier har visats hos PD-patienter och har indirekt bekräftats av upptäckten att patienter med dopa-responsiv dystoni, som har Parkinsonism utan nigrostriatal denervering, ovanligt utvecklar dyskinesier .
hos tidiga PD-patienter förpackas levodopa-härledd dopamin i synaptiska vesiklar av vesikulär monoamintransportör 2 (VMAT-2), lagras och frigörs i både toniska och fasiska skurar som svar på impulsflöde, för att bevara dopaminreceptorer från levodopa-plasmakoncentrationsfluktuationer och därför för att upprätthålla fysiologisk dopaminerg överföring . Med sjukdomsprogressionen och den striatala dopaminerga cellförlusten äventyras bildningen av dopamin från levodopa och dess lagringskapacitet alltmer, och svaret på levodopa domineras av dess farmakokinetiska egenskaper och allmän biotillgänglighet . Således, i avancerad PD, blir toppkoncentrationer av läkemedel i plasma sammanfallande med uttrycket av dyskinesi. Som observerats i djurmodeller leder den kontinuerliga frisättningen av dopamin till förbättringar i motorfunktionen och tillsammans till en markant minskning av uttrycket av ofrivilliga rörelser . Dessa studier stöder de kliniska resultaten att kontinuerlig intravenös eller intraduodenal administrering av levodopa eller kontinuerlig subkutan eller intravenös infusion av apomorfin resulterar i förbättrat motoriskt svar men också med en markant minskning av dyskinesi .
andra mekanismer är inblandade för att förklara den bakomliggande orsaken och uttrycket av dyskinesi. Även om dopaminagonister när de används som monoterapi i tidig PD är associerade med en lägre förekomst av dyskinesi, observeras fortfarande ofrivilliga rörelser, vilket återspeglar någon form av aktivitet vid den postsynaptiska dopaminreceptornivån, eftersom dopaminagonister inte är beroende av närvaron av presynaptiska terminaler.
subtila förändringar i D1-och D2-receptortäthet samt den komplexa interaktionen mellan receptoraktivering och synaptisk plasticitet har föreslagits som spelar betydande roller i dyskinesi induktion och uttryck. Även om de exakta molekylära mekanismerna för LID fortfarande är helt klarlagda, har överdriven signalering av striatal D1 , minskningen av moduleringsfunktionen hos D2/D3-receptorer och interaktionen mellan D2 och A2A adenosinreceptorer varit inblandade i både gnagare och primater , vilket tyder på att en normalisering av signalering kan vara fördelaktig vid behandling av dyskinesi.
i klinisk praxis kan postsynaptiska mekanismer delvis förklaras av dopaminagonisternas förmåga att prima för ofrivilliga rörelser. Byte från en kronisk dopaminagonistadministration som vanligtvis resulterar i ett lågt uttryck och intensitet av dyskinesi till en ekvivalent dos levodopa resulterar faktiskt omedelbart i dramatiska ofrivilliga rörelser . Dessa resultat tyder på att dopaminagonister huvudsakligen är primära för, men mindre vanligt uttrycker dyskinesi. Omvänt, när man överväger uttrycket av dyskinesi hos patienter med PD med en historia av levodopaexponering, bytte man till en dopaminagonist efter införandet av levodopa, etablerad dyskinesi inträffade fortfarande . Dessutom visade patienter som fick en kombination av levodopa och dopamin D2/D3-agonisten pramipexol en nivå av dyskinesi som var större än den additiva effekten av det enskilda läkemedlet . En gång etablerad, dopaminagonister producerar samma mönster av dyskinesi även om dess intensitet reduceras, vilket tyder på att agonister inte uttrycker dyskinesi i samma utsträckning som levodopa . Både den lägre primingen för dyskinesi och det lägre uttrycket av ofrivilliga rörelser av dopaminagonister kan återspegla deras mer specifika farmakologi jämfört med levodopa.
4. Minska eller fördröja Parkinsons dyskinesier
alla typer av exogen dopaminerg stimulering i en denerverad striatum kan orsaka dyskinesier , men pulsatil stimulering som produceras av kortverkande läkemedel (som vanligtvis förekommer med levodopa) gynnar särskilt deras förekomst . Uttrycket lock används fortfarande för närvarande, även om levodopa inte är det enda läkemedlet som orsakar dyskinesier hos PD-patienter . Baserat på publicerade serier har det uppskattats att PD-patienter som behandlats i mindre än 5 år har en risk på 11% att utveckla dyskinesier, de som behandlats i 6-9 år har en risk på 32%, medan patienter som behandlats i mer än 10 år har en risk på 89% .
Levodopa verkar dock vara den viktigaste faktorn för att inducera dyskinesi-uttryck hos kroniskt behandlade PD-patienter; därför verkar det som om fördelen med initial behandling med en dopaminagonist för att sänka förekomsten av dyskinesier är relaterad till agonistens förmåga att fördröja behovet av levodopa . Dessutom tyder experimentella data på att administrering av långverkande dopaminagonister resulterar i signifikant mindre dyskinesi än levodopa och andra kortverkande medel som administreras på ett pulserande sätt . Men när en långverkande agonist administreras till djur som redan är primerade för att uppvisa dyskinesier med levodopa, är de resulterande dyskinesierna jämförbara med de som ses i levodopa-gruppen . Kliniska studier som slumpmässigt tilldelade patienter till initial behandling med en dopaminagonist eller levodopa har visat en lägre risk för dyskinesier i grupperna behandlade med pramipexol , ropinirol , bromokriptin , pergolid och cabergolin ; ändå , när levodopa tillsattes, var utvecklingshastigheten för dyskinesier likartad i båda grupperna.
en terapeutisk strategi som har prövats i denna mening är att använda högre doser av en dopaminagonist för att minska både den totala dagliga levodopadosen och dess frekvens eller att gradvis ersätta en dopaminagonist för levodopa . Tyvärr är dessa strategier otillfredsställande och minskar vanligtvis dyskinesier på bekostnad av mindre kontroll av parkinsoniska symtom. Faktum är att bevisen för att tidig levodopaexponering påverkar sjukdomsförloppet negativt och leder till invalidiserande dyskinesier och motoriska fluktuationer utgjorde grunden för den initiala behandlingen med dopaminagonist.
5. Olika profil och effekt av dopaminagonister för att minska dyskinesi
för att skapa ett giltigt alternativ till levodopa och i syfte att eliminera dess relaterade komplikationer har många olika läkemedel som verkar på dopaminerga receptorer utvecklats och studerats under de senaste åren. De har olika metabolism, plasmahalveringstid, affinitet till receptorsubtyper, utsöndring och administreringsvägar (Tabell 1). Dessutom har dessa läkemedel olika effekter på att minska förekomsten av dyskinesi, förbättra motoriska symtom och minska den dagliga levodopadosen (Tabell 2, Figur 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| td: transdermal; sc: subcutaneous. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Based on data from just one trial . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(C)
(a)
(b)
(C)
initialt dopaminagonister har använts som adjuvansbehandling för att förbättra levodopa-inducerade komplikationer, men när deras effekter på att fördröja behovet av levodopa har visats har de ofta ordinerats före införandet av levodopa. Patienter som fick dopaminagonister snarare än levodopa som initial monoterapi visade en minskad risk för att utveckla dyskinesier (tabell 3).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Performed on PD patients, parallel groups, double blind. MFs: motor fluctuations; SE: side effects. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5.1. Dopaminagonister monoterapi och risken för dyskinesi
CALM – PD-studien (jämförelse av agonisten pramipexol mot Levodopa på motoriska komplikationer av Parkinsons sjukdom) var en randomiserad kontrollerad studie som utvärderade risken för att utveckla dyskinesier hos patienter med tidig PD som initialt behandlades med antingen pramipexol eller levodopa. Efter 24 månader fick pramipexolbehandlade patienter pramipexol plus levodopa, jämfört med enbart levodopa. En minoritet av pramipexolbehandlade patienter nådde slutpunkten för tiden till första förekomsten av slitage, dyskinesier eller ON-off-motorfluktuationer (27,8% mot 50,7%, ). Dessutom har en signifikant lägre förekomst av dyskinesier (9, 9% mot 30, 7%) också visats hos patienter i pramipexolgruppen. Efter en genomsnittlig 6-årig uppföljning fick >90% av patienterna levodopabehandling oavsett deras initiala behandlingsuppgift. Jämfört med de som tog pramipexol hade patienter som initialt behandlades med levodopa signifikant mer dyskinesier (20.4% mot 36, 8%), men det fanns ingen skillnad mellan grupper i förekomsten av invalidiserande eller smärtsamma dyskinesier . Intressant nog utvecklade 5 personer som tog pramipexol dyskinesier före kompletterande levodopa, och 4 av dem hade ingen tidigare levodopaexponering . Ingen signifikant skillnad i lang-Fahn-aktiviteterna i daily living dyskinesi-poäng observerades (1, 3 mot 1, 1 med pramipexol,).
i en randomiserad, dubbelblind 5-årig studie av patienter med tidig PD var risken att utveckla dyskinesier efter initial monoterapi med ropinirol mindre än med levodopabenserazid (hazard ratio (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Men många av dessa patienter krävde så småningom kompletterande levodopa för att kontrollera symtomen på sjukdomen . När patienter som fick ropinirol monoterapi krävde tillsats av levodopa ökade risken för att utveckla dyskinesier och skilde sig sedan inte signifikant från den som var associerad med enbart levodopa . Användningen av ropinirol som monoterapi, med endast senare tillsats av levodopa, försenade uppkomsten av dyskinesier med upp till 3 år, även om det var förknippat med en högre förekomst av neuropsykiatriska komplikationer än levodopa monoterapi.
apomorfin, ett subkutant nonergoliniskt dopaminergt medel, har studerats i 2 retrospektiva kroniska monoterapi-studier där inga orala antiparkinsonbehandlingar var tillåtna från det att pumpen slogs på på morgonen tills den stängdes av på kvällen . Den genomsnittliga maximala minskningen av dyskinesi per patient var 64% (), och den genomsnittliga tiden för att uppnå maximal dyskinesi förbättring var 12,1 månader.
Lisurid, en annan subkutant administrerad dopaminagonist, som ges som en kontinuerlig daginfusion via pump, har använts som en strategi för att minimera dyskinesier hos 40 patienter med avancerad, levodopa-responsiv PD som kännetecknas av motoriska fluktuationer och dyskinesier . Efter 4 år hade de lisuridbehandlade patienterna förbättrat sina baseline dyskinesi poäng (mätt med AIMS) med 49% (), medan de levodopabehandlade patienterna hade försämrat sina poäng med 59% ().
5.2. Långverkande dopaminagonister och risken för dyskinesi
i djurmodellstudier har de långverkande dopaminagonisterna visats förhindra eller minska starttiden för LIDs. I en studie av apor med MPTP-inducerad parkinsonism tillsattes små doser subkutant administrerat kabergolin, en D2-selektiv dopaminagonist med relativt lång halveringstid, som adjuvansbehandling till oralt administrerat levodopa/benserazid (100/25 mg) i 1 månad, vilket visade signifikant lägre dyskinesi poäng (summan för alla kroppssegment) än när levodopa/benserazid gavs ensamt i 1 månad ().
en rapport om effekten av kabergolin jämfört med levodopa visade en minskad förekomst av dyskinesier . Men nyligen rapporterades en ökad förekomst av dyskinesi och förvirring hos patienter behandlade med bromokriptin .
5.3. Skillnader mellan läkemedel i Adjuvant terapi
en nyligen systematisk metaanalys, som utför indirekta jämförelser mellan tre klasser av läkemedel, inklusive icke-dopaminerga medel som katekol-O-metyltransferashämmare (COMTIs) eller monoaminoxidas Typ B-hämmare (MAOBIs), som används som tilläggsbehandling (adjuvant) behandling med levodopa hos PD-patienter med motoriska komplikationer, antyder att dopaminagonister kan ge effektivare symtomatisk kontroll .
5.3.1. Off-time Reduction
det finns inga (eller små) bevis på en skillnad mellan de olika dopaminagonisterna för den totala minskningen av off-time .
5.3.2. Levodopa daglig dosreduktion
den största minskningen var med pergolid (-183, 90 mg/dag, CI -259, 09 till -72, 71;), även om detta baserades på data från bara en studie . Cabergolin reducerade den erforderliga levodopadosen med 149, 60 mg/dag (CI -208, 79 till -90, 41;), ropinirol med 119, 81 mg/dag (CI -150, 63 till -89, 00;), pramipexol med 114, 82 mg/dag (CI -143, 01 till -86, 64;) och bromokriptin med 52.17 mg / dag (CI -95,16 till -9,18; ) .
5.3.3. UPDRS poäng förbättring
agonisten pramipexol verkade producera större förbättringar för UPDRS motor poäng (-6.31 poäng, CI -7.69 till -4.93;) jämfört med ropinirol (UPDRS motor: -4.80 poäng, CI -7.32 till -2.28; ) och cabergoline (UPDRS motor: -1.74 poäng, CI -3.78 till 0.30; ) .
5.3.4. Förekomst av dyskinesi
analysen inkluderade 6476 deltagare, vilket representerade 85% av de 7590 randomiserade deltagarna som ingår i metaanalysen. Jämfört med placebo ökade förekomsten av dyskinesi med adjuvansbehandling. Förekomsten av dyskinesi var störst med pergolid (eller 4, 64, CI 3 , 09 till 6, 97;), även om data erhölls från bara en studie, följt av ropinirol (eller 3, 21, CI 1, 98 till 5, 21;), pramipexol (eller 2, 63, CI 2, 01 till 3, 42;), bromokriptin (eller 2, 52, CI 1, 42 till 4, 48;) och cabergolin (eller 1, 44, ci 0, 96 till 2, 16; ) .
även om denna metaanalys indirekt jämför flera serier på dopaminerga medel som adjuvansbehandling, rekommenderas behovet av stora randomiserade studier som direkt jämför olika medel som administreras som monoterapi med patientvärderad total livskvalitet och hälsoekonomiska åtgärder som primära resultat.
6. Alternativa behandlingar för att minska dyskinesi
som tidigare sett är den primära terapeutiska strategin för hantering av LIDs hos PD-patienter att fördröja deras förekomst genom att fördröja introduktionen av levodopabehandling som administrerar dopaminerga medel.
När dyskinesier har inträffat bör andra strategier försökas: (1) substitution av omedelbar frisättning för levodopa med kontrollerad frisättning. Beredningen med omedelbar frisättning är lättare att justera, eftersom effekterna börjar tidigare och verkningstiden (och dyskinesier) är kortare än med preparat med kontrollerad frisättning. Av samma anledning bör medel som förlänger halveringstiden för levodopa, såsom entakapon, stoppas; (2) avbrytande av annan behandling som kan embitter dyskinesier, som dopaminagonister eller andra faktorer som fördröjer dopaminnedbrytning som selegilin och rasagilin; (3) ökning av antalet administreringar av levodopa, i lägre doser; (4) tillsats av ett antidyskinetiskt medel som amantadin, en NMDA-receptorantagonist. Difasiska dyskinesier som kan uppstå i början och slutet av en doseringscykel bör hanteras genom att använda mer frekventa doser av levodopa, och behandlingen ska sys på patienten .
6.1. Amantadin
de NMDA-receptorbindande och neurotoxiska effekterna av överdrivet glutamat har lett till hypotesen att en NMDA-antagonist kan ha antidyskinetiska effekter och minska LIDs svårighetsgrad. Amantadin har studerats som adjuvant behandling hos levodopabehandlade patienter som upplever motoriska komplikationer, inklusive dyskinesier, i syfte att minska dessa effekter utan att förvärra Parkinsonsymtom . Tre randomiserade placebokontrollerade crossover – kliniska studier i en grupp på 53 PD-patienter visade en minskning (upp till 60%) av LIDs svårighetsgrad efter utmaning med akut levodopa-administrering, utan att påverka levodopas fördelaktiga effekter på motorfunktionen.
6.2. Clozapin
det är ett atypiskt antipsykotikum som har bedömts för behandling av läkemedelsinducerad psykos vid PD. Det kan också vara effektivt för att minska dyskinesier, och några studier har fokuserat på dess antidyskinetiska effekt .
6.3. Intraduodenal Levodopa
det ger direkt leverans av levodopa till duodenum och jejunum. Metoden innefattar införande av ett permanent åtkomströr i bukväggen genom perkutan endoskopisk gastrostomi. Flera kliniska studier har genomförts med hjälp av detta tillvägagångssätt, vilket visar signifikanta minskningar av ”off” – tid och dyskinesi efter 6 månader. Det kan vara ett alternativ för patienter med markerade fluktuationer och dyskinesi i vilka djuphjärnstimulering (DBS) är kontraindicerad eller inte möjlig på grund av avancerad ålder, eller det kan ge ett alternativ till DBS.
6.4. Kirurgisk behandling
patienter med PD som kan dra nytta av kirurgi inkluderar de som har betydande dyskinesier som inte svarar på läkemedelsjusteringar, är levodopa lyhörda, har inte demens och har inte neuropsykiatrisk försämring . DBS är den vanligaste operationen för PD i Nordamerika . Hos patienter med avancerad PD har DBS av globus pallidus interna (GPi) eller subthalamic nucleus (STN) visat sig minska dyskinesi svårighetsgrad med upp till 89% och för att minska dyskinesias varaktighet med 86% . Det ger signifikant förbättring av parkinsoniska motorfunktioner och möjliggör en minskning av dyskinesier, delvis genom den efterföljande minskningen av levodopa .