Metodologiska och statistiska ämnen i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar

föreläsning

metodologiska och statistiska ämnen i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar

Claudia Caminha Escosteguy

Rio De Janeiro, RJ – Brasilien

bland forskningsmetoder har randomiserade kontrollerade kliniska prövningar utgjort en av de viktigaste vetenskapliga framstegen under 20-talet. Den randomiserade kontrollerade kliniska prövningen är en typ av experimentell studie som används som referensstandard för forskningsmetoder inom epidemiologi och anses vara den bästa källan till tillgängliga vetenskapliga bevis och den bästa källan för att bestämma effekten av en intervention.

den randomiserade kontrollerade kliniska prövningen är en prospektiv studie som jämför effekten och värdet av en intervention (profylaktisk eller terapeutisk) med kontroller hos människor. I denna typ av studie distribuerar utredaren av en slump den interventionsfaktor som ska analyseras genom randomiseringstekniken; därför bildas experimentell-och kontrollgrupperna genom en chansfördelningsprocess för att minska eller eliminera störningar av andra variabler än de som studeras. Interventionen som studeras kan vara droger, tekniker eller procedurer 1,2. Termen ”effekt” avser resultatet av en intervention under ideala, kontrollerade förhållanden, såsom i den kontrollerade kliniska prövningen. Termen” effektivitet ” avser resultatet av ett ingrepp som utförs i en genomsnittlig klinisk miljö, vilket inkluderar bristerna i genomförandet som karakteriserar den dagliga världen 2.

enligt Feinstein 3 föreslogs tanken på fördelningen av en behandling genom randomisering av Fisher 1923 och tillämpades på jordbruksforskning. År 1926 användes denna ide för kliniska studier för första gången av Amberson och medarbetare, som testade värdet av en guldförening vid behandling av tuberkulos. Detta var också den första blindade studien som rapporterades, vilket innebär att patienterna inte informerades om den administrerade behandlingen. Kontrollerna fick en injektion av destillerat vatten; termen” placebo ” användes emellertid för första gången 1938 i studien av Diehl på influensavirusvaccin 3. på ett generiskt sätt kan termen ”klinisk prövning” tillämpas på alla former av planerat experiment som involverar patienter och utformas för att belysa den behandling som är mest lämplig för framtida patienter med ett givet medicinskt tillstånd. Vissa författare använder också termen” icke-kontrollerad klinisk prövning ” för att beskriva en studie där alla deltagare får intervention. I verkligheten skulle detta bara vara en beskrivande studie av effekterna av ett ingripande i en grupp. Majoriteten av författarna anser inte att denna typ av studie är en klinisk prövning och kallar det ett icke-kontrollerat experiment. De mer puristiska författarna reserverar termen ”klinisk prövning” endast för de randomiserade kontrollerade studierna och accepterar inte dess användning för kontrollerade studier som inte är randomiserade 2.

de kliniska prövningarna med läkemedel klassificeras ofta i fyra huvudfaser av experiment 1:

fas i – dessa är studier av klinisk farmakologi och toxicitet hos människa, främst relaterade till säkerhet och inte till effekt, och utförs vanligtvis hos friska frivilliga. Huvudsyftet är att bestämma en acceptabel dos av ett läkemedel, den som kan administreras utan att orsaka allvarliga biverkningar. Denna information erhålls ofta från experiment med fraktionerade doser, där en volontär får ökande doser av läkemedlet enligt ett förutbestämt schema. Fas I omfattar också studier om läkemedelsmetabolism och biotillgänglighet. Efter studierna på friska frivilliga kommer de initiala studierna med patienter också att utgöra en del av fas I. vanligtvis kan fas i-studier kräva 20 till 80 individer och patienter.

fas II-dessa är initiala studier av klinisk undersökning av effekterna av behandlingen, som fortfarande omfattar en liten undersökning av läkemedelseffektivitet och säkerhet, med noggrann övervakning av varje patient. Ibland kan fas II-studier utföras som en läkemedelsprocess som används för att differentiera de med en verklig effektpotential bland de flera inaktiva eller alltför giftiga, så att de valda läkemedlen kan övergå till fas III. sällan kräver fas II mer än 100-200 patienter per läkemedel.

fas III-storskalig bedömning av behandlingen. Efter att läkemedlet visat sig vara rimligt effektivt är det nödvändigt att jämföra det i stor skala med standardbehandling(er) som är tillgängliga för samma medicinska tillstånd, i en kontrollerad klinisk prövning som omfattar ett tillräckligt stort antal patienter. För vissa författare skulle termen” klinisk prövning ” vara en synonym för dessa fas III-studier, som utgör den mest styva formen av klinisk undersökning av en ny behandling.

fas IV – övervakningsfas efter marknadsföring. Efter det kommersiella godkännandet av ett forskningsprogram finns det fortfarande några frågor att överväga när det gäller storskalig och långsiktig övervakning av biverkningar och ytterligare studier om sjuklighet och dödlighet. Ibland har termen ”fas IV-studie” använts för att beskriva övningar för att främja ett nytt läkemedel riktat till den medicinska allmänheten, vilket inte ska förväxlas med forskningen i själva den kliniska prövningen.

man bör komma ihåg att före de kliniska prövningarna bör det finnas ett tidigare lika viktigt program för preklinisk forskning, inklusive syntes av nya läkemedel och studier på djur med avseende på metabolism, effekt och dessutom potentiell toxicitet. I verkligheten står denna prekliniska fas för majoriteten av den beräknade kostnaden med forskningen om droger. För närvarande är majoriteten av de kliniska prövningarna relaterade till bedömningen av nya läkemedel och finansieras huvudsakligen av läkemedelsindustrin. Det uppskattas att i universum av nya läkemedel som syntetiseras i laboratorier når endast en av 10 000 fasen av kliniska prövningar och endast 20% av dem marknadsförs så småningom. Ett komplett forskningsprogram relaterat till ett läkemedel varar från 7 till 10 år, varav nästan hälften av tiden används i kliniska prövningar, som involverar miljontals dollar 1, med betoning på läkemedelsindustrins Roll.

randomiserade kontrollerade kliniska prövningar har följande huvudegenskaper 1-5: a) de är experimentella studier och involverar därför viktiga etiska frågor; b) prospektiv arkitektur: de har arkitekturen i en kohortstudie, vilket innebär att de är prospektiva, med det särdrag att utredaren använder en teknik för slumpmässig fördelning (randomisering) för att bilda grupper med liknande egenskaper, så att individerna i en grupp får en viss typ av behandling medan de i den andra gruppen förblir som kontroller; c) kontroll: det är nödvändigt att jämföra erfarenheten hos en grupp patienter som genomgår den nya behandlingen med en grupp liknande patienter som får den konventionella behandlingen. Om det inte finns någon konventionell behandling av verkligt värde kan det användas för att använda en kontrollgrupp av icke-behandlade patienter. Den mest adekvata tekniken för att distribuera individerna i behandlade och kontrollgrupper är randomisering, vilket möjliggör tilldelning av en slump; d) randomisering: är en beslutsprocess som gör att studie-och kontrollgrupperna kan tilldelas av en slump, eftersom de är den bästa tekniken för att undvika urvalsförskjutning. Dessutom minskar det risken för förvirringsförspänning. Skönheten i randomisering ligger i det faktum att det tillåter fördelningen av kända och okända resultatdeterminanter på ett liknande sätt mellan studie-och kontrollgrupperna, om provstorleken är tillräckligt stor 6.

det finns flera tekniker för randomisering 1,2: enkel randomisering-det är den mest använda tekniken; patienterna är direkt tilldelade att studera och kontrollera grupper, utan mellanliggande steg. Till exempel genom att använda en tabell med slumpmässigt valda nummer, där de udda siffrorna tilldelas behandlingsgruppen och de jämna till kontrollgruppen; block randomisering-det kännetecknas av bildandet av lika stora block med ett fast antal individer, inom vilka behandlingen i fråga distribueras, block för block, tills processen för individuell fördelning i forskningen är klar. Det finns fördelen att ge lika många deltagare i studien och kontrollgrupperna, även om försöket avbryts före det förväntade slutet. Det är också användbart i studier med ett minskat antal patienter eftersom den enkla randomiseringen som utförs med hjälp av en tabell med slumpmässigt utvalda nummer endast säkerställer homogenitet mellan grupperna när det finns ett stort antal deltagare som ska randomiseras; parad randomisering-initialt bildas par av deltagare och tilldelning av en slump utförs inuti paret, så att en individ får studiebehandlingen och den andra kontrollbehandlingen; stratifierad randomisering – initialt bildas skikt och den slumpmässiga fördelningen utförs inuti varje stratum; randomisering genom minimering-initialt används den enkla randomiseringen men efter fördelningen av vissa individer analyseras gruppernas egenskaper och beräkningen återbildas när vissa nya deltagare rekryteras. Dessa nya deltagare kommer att tilldelas en av grupperna för att minska de upptäckta skillnaderna eller för att upprätthålla den redan uppnådda balansen. Det är en ny teknik och datateknik gör att flera variabler kan följas samtidigt, så att ett minimum av skillnader kommer att erhållas mellan grupperna.

förutom de viktigaste egenskaperna som redan beskrivits bör följande metodologiska frågor beaktas när en randomiserad kontrollerad klinisk studie utförs:

provstorlek – studien bör rekrytera ett antal patienter som är tillräckligt stora för att få en rimligt exakt uppskattning av svaret på varje behandling som är involverad. Även om det finns praktiska och etiska överväganden när det gäller provstorlek, hänvisar ett standardstatistiskt tillvägagångssätt till uppskattningarna av studiens kraft. Det finns fem viktiga frågor när det gäller provstorlek 1,2:1) Vad är huvudmålet med rättegången? – till exempel för att verifiera om acetylsalicylsyra har något värde i förebyggandet av död efter infarkt, vilket skiljer sig från att verifiera om det förhindrar infarkt eller om det förhindrar död och återinfarkt; 2) Vad är den viktigaste resultatmätningen? – till exempel död på grund av någon orsak inom den första behandlingsmånaden, som skiljer sig från död på grund av en kardiovaskulär orsak; 3) Hur kommer data att analyseras så att en skillnad i behandling kan upptäckas? – den enklaste formen är jämförelsen av procentsatser, till exempel andelen dödsfall i de behandlade och placebogrupperna; ett chi-kvadrattest kommer att användas och en signifikansnivå på 5% kommer att accepteras som visar bevis på skillnad i behandling; 4) Vilken typ av resultat kan förväntas med standardbehandlingen? – till exempel uppskattas en dödlighet på 10% hos patienter i kontrollgruppen under den första behandlingsmånaden; 5) Vad är den minsta skillnaden i behandling som anses vara viktig att upptäcka och med vilken grad av precision? – det är viktigt att betona att måttliga minskningar (till exempel 20-25%) av händelsen av intresse kan kräva randomisering av tusentals patienter 7.

för att beräkna provstorleken bör man överväga alfa – nivån av betydelse som önskas för att detektera en skillnad i behandlingen och kraften i studien, dvs graden av säkerhet att skillnaden mellan behandlingarna kommer att detekteras, om den verkligen existerar. Ett alfa-fel eller typ i-fel är sannolikheten för att upptäcka en skillnad som i verkligheten inte existerar, dvs., sannolikheten för ett falskt positivt resultat; alfa anges vanligtvis som 0,05. Ett beta-fel eller typ II-fel är sannolikheten att inte upptäcka en skillnad när den verkligen existerar. Studiens kraft är 1-beta, och det anges vanligtvis som 0,90.

När provets nödvändiga storlek är för stor kan försöket utföras i flera centra, vilket utgör multicenterförsöket, vilket uppenbarligen kräver särskilda åtgärder för organisation och övervakning.

Trial organisation och planering – det är av grundläggande betydelse att exakt definiera: 1) vilka patienter som är berättigade till studien, genom väldefinierade inklusions-och uteslutningskriterier; 2) Vilken behandling utvärderas; 3) vilka resultat eller slutpunkter är av intresse att analyseras; 4) Hur svaret från varje patient kommer att verifieras.

övervakning av försöksprocessen – det är nödvändigt att övervaka protokollföljning, biverkningar, databehandling och tillfälliga analyser av jämförelsen mellan behandlingar. De möjliga protokollöverträdelserna och avvikelserna bör analyseras noggrant, såsom bristande efterlevnad av behandlingen, deltagarnas bortfall, ofullständig bedömning och korsning mellan studie-och kontrollgrupperna efter randomisering. Denna sista avvikelse inträffade till exempel i nitrat kontra kontrollarmen i studien GISSI-3, där 57% av patienterna randomiserade för kontroll fick nitrat, vilket minskade studiens kraft för att upptäcka en möjlig skillnad mellan de två grupperna 8.

typer av analys-analys kan utföras med två huvudformat 1,2: 1) mellan dem som verkligen har avslutat behandlingen i varje grupp; 2) enligt avsikten att behandla, där alla som randomiserades till formgrupper ingår, oberoende av att ha slutfört eller inte slutfört behandlingen. Det senare har föredragits, eftersom det säkerställer underhållet av de slumpmässiga grupperna och bedömer behandlingen i den verkliga världen med dess brister. Det är dock nödvändigt att veta vad som hände med dem som inte har avslutat behandlingen, liksom om det fanns korsning mellan grupperna. Dimensionen av dessa fakta bör också vara känd för att om den är mycket stor kan detta representera partiskhet.

Subgruppsanalys – det grundläggande resultatet av en klinisk prövning är beskrivningen av huvudresultatet av intresse för var och en av huvudgrupperna som genomgår behandling. Även om det kan verka frestande att analysera resultaten i specifika undergrupper av patienter, finns det stora risker med denna analys. Den första är det otillräckliga antalet patienter, om den hänvisade analysen inte var en del av det ursprungliga provet. Den andra är risken för bias, eftersom de undergrupper som valts ut enligt egenskaper som beaktas efter tilldelning till behandling kanske inte är jämförbara, även om de valdes från grupperna som ursprungligen randomiserades. För det tredje, när ett stort antal undergrupper undersöks, finns det en ökad chans att vissa av dem kommer att visa en falsk statistiskt signifikant skillnad. Ett klassiskt exempel på denna möjlighet till falsk förening var analysen av effekten av stjärntecken i ISIS-2-studien, vilket tyder på att acetylsalicylsyra var fördelaktig för alla tecken utom Libra och Gemini som det fanns en uppenbar skada 9,10.

potentiell bias-de potentiella källorna till bias är följande: processen att välja grupperna, fördelningen till behandlingen, uppnåendet av interventionen i den föreslagna formen och bedömningen av resultaten. Randomisering styr de två första stegen.

en störning i deltagarnas uppföljning och icke-vidhäftning kan införa bias, främst om de är olika fördelade mellan studie-och kontrollgrupperna, och bör alltid nämnas.

Bias of assessment (även kallad information, observation eller mätning) är resultatet av systematiska skillnader i hur data om händelsen av intresse erhålls från de flera grupper som studeras. De minimeras när dubbelblindtekniken används med placebo; det är emellertid inte alltid möjligt, även med hjälp av denna teknik, att gömma sig från observatörer och från de observerade, de grupper som dessa senare tillhör.

en annan intressant bias är relaterad till försökspublicering och inte till dess utveckling; detta är publiceringsbias, vilket är tendensen att publicera studierna med positiva resultat.

Factorial design – i denna design verifieras effekterna av flera faktorer i en enda försök. Till exempel, i studien av läkemedel A och B, kommer en faktoriell design att utvärdera fyra grupper av behandling: en som använder läkemedel A, en annan som använder läkemedel B, en annan som använder läkemedel A och B, och en kontrollgrupp med ingen av drogerna. Ett exempel är ISIS-2 9, där effekterna av acetylsalicylsyra, streptokinas, båda, och ingen av dem hos patienter som misstänks ha akut hjärtinfarkt (AMI) bedömdes.

Cross-over type trial – vanligtvis gör försöken jämförelser mellan patienter, och varje patient får endast en typ av behandling. Ibland kan det vara tillrådligt att göra sekventiella jämförelser hos samma patient, dvs varje patient i studien kommer att få mer än en behandling. Ett stort problem med de konventionella parallella grupperna är det faktum att patienter varierar mycket med avseende på deras initiala sjukdomsstadium och deras svar på behandlingen. Ett stort antal patienter i varje grupp är ofta nödvändigt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta storleken på någon skillnad i effekt 1,2.

man bör inte misstaga cross-over-designen för” före och efter ” – studierna, där alla patienter får samma behandling och deras tillstånd bedöms före behandlingsstart och i många steg efter det, och är i själva verket icke-kontrollerade studier 1,2.

ett exempel på cross-over – typstudien är studien av den stora gruppen om säkerhet och effekt av domiciliär trombolys 11:

Blindbedömning-även kallad bländande: motiveringen för denna teknik ligger i potentialen för bias som uppstår när alla individer som är involverade i försöket vet vilken behandling patienten får. När det gäller det blinda tillståndet finns det tre deltagare som ska beaktas: patienten, gruppen av yrkesverksamma som tillämpar behandlingen och utvärderaren 1.

Hagtornseffekten hänvisar till individernas tendens att ändra sitt beteende eftersom de är mål av särskilt intresse och uppmärksamhet, trots den specifika karaktären av det ingripande de får. Ett sätt att kontrollera denna effekt är genom bländande och placeboanvändning 4.

patienternas kunskap om att få en ny behandling kan ha en positiv psykologisk effekt på dem och Däremot kan deras kunskap om att få en konventionell behandling eller ingen behandling alls ha en ogynnsam effekt. Det är uppenbart att effekten beror på typen av sjukdom och arten av behandlingen, men denna möjlighet bör inte underskattas även vid icke-psykiatriska störningar.

När det gäller den grupp människor som tillämpar behandlingen är beslut relaterade till dosförändringar, särdrag hos patientens undersökning, fortsättning av försöksbehandlingen och behov av ytterligare behandlingar vanligtvis assistentläkarens ansvar, som kan påverka behandlingsförloppet på flera sätt. Dessa beslut kan påverkas beroende på kunskapen om vilken försöksgrupp patienten tillhör. Spänningen om en ny behandling kan också överföras till patienten och orsaka en förändring i hans eller hennes attityd, vilket till exempel ökar patientens efterlevnad av behandlingen.

När det gäller utredarna som utvärderar resultaten, om de är medvetna om varje patients behandling, finns det en potentiell risk, till exempel att registrera mer gynnsamma svar för den behandling de anser vara överlägsen. Att inte känna till försöksgrupperna hjälper till att undvika att mäta bias, vilket också minimeras när den slutliga händelsen av intresse definieras i den mest objektiva formen som möjligt. En mätningsförspänning kan uppstå när utvärderingen av svaret på behandlingen kräver klinisk bedömning. Även i uppenbarligen väldefinierade händelser, såsom AMI, behövs klinisk bedömning många gånger i gränsfall. I sådana fall, om behandlingstillståndet var känt, kan det finnas en tendens från utvärderaren att rikta den slutliga diagnosen till förmån för AMI eller mot den.

termen ”dubbelblind” avser de studier där varken patienterna eller de personer som ansvarar för deras hjälp och utvärdering känner till behandlingen som tas emot. I själva verket är de tre typerna av deltagare i dessa fall blinda med avseende på behandlingstillståndet; men eftersom samma kliniker som arbetar med terapi ofta är de som utvärderar patienten är termen ”dubbelblind” tillräcklig (det är inte vanligt att hänvisa till en försök som trippelblind; vanligtvis används termen dubbelblind).

Placeboanvändning-en placebo är ett ämne av utseende, form och administrering som liknar den för behandlingen som utvärderas, men utan den aktiva principen. Huvudskälet till att införa kontroller med placebo är att göra attityderna hos patienterna i studien och kontrollgrupperna i försöket enhetliga. Placeboeffekten är ett svar på en medicinsk intervention som, trots att den är ett bestämt resultat av den, inte har någon relation till den specifika verkningsmekanismen 4. En grundläggande princip som ska beaktas är att patienter inte kan tilldelas etiskt för att få placebo om det finns en alternativ standardbehandling med etablerad effekt.

etiska frågor – kanske den stora katastrofen av medfödda anomalier som inducerats av talidomid på 60-talet har varit ett landmärke för diskussion och genomförande av medicinska och offentliga policyer som tar hänsyn till de etiska aspekterna relaterade till införandet av nya behandlingar. Sedan 1926, i USA, har det enligt lag krävts att ett effekttest utförs innan nya läkemedel godkänns för marknadsföring 2.

det grundläggande internationella dokumentet för etisk diskussion om kliniska prövningar är Helsingforsdeklarationen från 1964, reviderad i Tokyo 1975 2. Bland de nationella relevanta dokumenten finns medicinsk etik kod 12 och Forskningsregler som involverar människor från Socialstyrelsen 13. Även när utredningen är grundligt motiverad, vissa frågor förtjänar övervägande: en av huvudpunkterna är kontrollgruppens berövande från en ny behandling som det finns tydliga bevis på överlägsenhet i förhållande till den konventionella behandlingen. Icke-administrering av en effektiv behandling till patienter är endast etiskt acceptabel om det finns tvivel om behandlingseffektivitet; den lilla provstorleken, informerad genom beräkningar, tillräcklig för att svara på frågan som undersöks bör användas. Studien ska omedelbart avbrytas om det under dess ledning finns definitiva bevis på nytta eller frånvaro av nytta av behandlingen i fråga. Patientens informerade samtycke bör alltid vara närvarande.

alla frågor som hittills har diskuterats är relaterade till rättegångens interna giltighet. Spridningen av de randomiserade studierna och deras användning som standard för att visa terapeutisk effekt av läkemedel har orsakat att vetenskapliga bevis av god kvalitet finns tillgängliga före införandet av nya terapeutiska medel i klinisk praxis. En annan grundläggande aspekt som ska diskuteras är dock möjligheten till generalisering av försöksresultaten. Den externa validiteten hos en studie innebär möjligheten att generalisera resultaten av det studerade provet till andra prover, bortom den studerade målpopulationen. Det handlar också om patient-och etnokulturella variationer, svårighetsfaktorer, förutom överväganden om kostnad: nyttoförhållande, risk, infrastruktur och så vidare. Dessa överväganden är motiverade först efter det att studiens interna giltighet har fastställts.

1. Pocock SJ. Kliniska Prövningar. Ett Praktiskt Tillvägagångssätt. Brisbane: John Wiley& söner, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiologia, Teoria och PR. Rio De Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

3. Feinstein AR. Klinisk Epidemiologi. Arkitekturen för klinisk forskning. Philadelphia: WB Saunders, 1985.

4. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Cl. Porto Alegre: Artes M. C., 1989.

5. Sack DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell. Klinisk epidemiologi: en grundläggande vetenskap för klinisk medicin. 2: a upplagan. Boston: Little Brown, 1991.

6. Arbetsgruppen För Evidensbaserad Medicin. Hur man använder en artikel om terapi eller förebyggande, 1998.

7. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. översikt över resultaten av randomiserade kliniska prövningar i hjärtsjukdom. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. GISSI – 3-effekter av lisinopril och transdermalt glyceriltrinitrat var för sig och tillsammans på 6 veckors dödlighet och ventrikulär funktion efter akut hjärtinfarkt. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. Isis – 2 Collaborative Group-randomiserad studie av intravenöst streptokinas, oral aspirin, båda eller varken bland 17187 fall av misstänkt akut hjärtinfarkt. Lancet 1988; I: 349-60.

10. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler H. analys och tolkning av behandlingseffekter i undergrupper av patienter i randomiserade kliniska prövningar. JAMA 1991; 266: 93-8.

11. Stor grupp-genomförbarhet, säkerhet och effekt av domiciliär trombolys av allmänläkare: Grampian Region Early Anistreplase Trial. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. De regionala myndigheterna i Rio De Janeiro – C. 1988.

13. Det är inte lätt att ta reda på det. Nötkött. CNS 196/96. Brasilien: Minist, 1996.