Mitokondriell sjukdom kliniska manifestationer :en översikt

mitokondriella sjukdomar är heterogena och mångfacetterade och kan förekomma i alla åldrar. Kliniska särdrag kan sträcka sig från en akut livshotande metabolisk störning till intermittenta eller episodiska kriser med partiell återhämtning till en mer gradvis progressiv neurodevelopmental nedgång eller regression.

Organ involvering kan isoleras men utvecklas ofta till multisystemsjukdom. Att förstå de allmänna egenskaperna hos mitokondriell sjukdom hos barn och vuxna och några typiska kliniska manifestationer kan göra det möjligt för husläkare att bättre betjäna sina patienter.

Allmänna egenskaper hos pediatrisk och vuxen debut sjukdom
barndom mitokondriell sjukdom är vanligtvis allvarligare än vuxen debut sjukdom och inkluderar progressiv neurologisk, hjärt-och leverdysfunktion. Vid pediatrisk mitokondriell sjukdom kan ett brett spektrum av fynd vara närvarande, inklusive slöhet, hypotoni, misslyckande att trivas, kramper, kardiomyopati, dövhet, blindhet, rörelsestörning och mjölksyraacidos.

klinikens index för misstanke måste förbli högt när dessa symtom är närvarande. Remiss till en tertiär vårdcentral för utvärdering av en möjlig mitokondriell sjukdom kan komma från alla nivåer av hälso-och sjukvård och inkluderar familj utövare, barnläkare, eller subspecialister från medicinsk genetik, Neurologi, Kardiologi, endokrinologi, eller spädbarn och barn utveckling.

en familjehistoria av sjukdom kan peka mot maternellt ärftlig mitokondriell sjukdom, men manifestationen av sjukdomen kan variera enormt bland familjemedlemmar. Diagnos är ofta utmanande och flera algoritmer har föreslagits specifikt för att karakterisera symtom som kan vara mer framträdande hos barn.

mitokondriell sjukdom hos vuxna förekommer ofta på mer subtila sätt. Sjukdomen kan manifestera sig för första gången i vuxen ålder eller kan först erkännas i vuxen ålder efter en historia av symtom som går tillbaka till barndomen. Mitokondriell sjukdom hos vuxna är vanligtvis en progressiv multisystemstörning.

även hos patienter som uppvisar symtom huvudsakligen i ett organsystem (såsom myopati) finns det ofta bevis på multisysteminvolvering vid fysisk undersökning och laboratorieutvärdering. Även om vuxna med mitokondriell sjukdom kan presentera fynd som är karakteristiska för ett typiskt syndrom, oftare gör de det inte.

mitokondriell sjukdom bör övervägas när de karakteristiska kliniska manifestationerna som beskrivs nedan är närvarande och dessa åtföljs av ett eller flera av följande: (a) involvering av flera organsystem och/eller (b) ovanlig svårighetsgrad (dvs. tidig debut med progression över tid) och/eller (c) moderns arvsmönster.

kliniska manifestationer
mitokondriell sjukdom beskrevs först i samband med patienter som uppvisar igenkännliga konstellationer av kliniska egenskaper som därefter visade sig vara relaterade till genetiska defekter som påverkar mitokondriell funktion. En partiell lista över dessa syndrom visas i den medföljande tabellen. Det bör dock noteras att majoriteten av patienter med mitokondriell sjukdom inte uppvisar dessa lätt igenkännliga egenskaper och därför måste kliniker ha ett högt index för misstanke när man överväger möjligheten till mitokondriell dysfunktion hos patienter med icke-syndrom presentationer, särskilt de som involverar följande system.

centrala nervsystemet / perifera nervsystemet
karakteristiska pediatriska manifestationer av mitokondriell sjukdom inkluderar utvecklingsfördröjning eller regression, anfall och rörelsestörningar. Karakteristiska manifestationer av vuxen debut inkluderar stroke eller strokeliknande episoder. Perifer neuropati, som kan vara symptomatisk eller endast detekteras vid fysisk undersökning eller genom nervledningsstudier, är också en frekvent manifestation av mitokondriella sjukdomar.

visuellt system och hörselsystem
Sensorineural dövhet (särskilt när början är tidigt) är en vanlig manifestation av mitokondriella störningar som kan hänföras till cochleär dysfunktion i kombination med dysfunktion av kranial nerv VIII. Eftersom okulära muskler har den högsta densiteten av mitokondrier per cell av vilken typ av muskel som helst och därmed använder en stor mängd adenosintrifosfat (ATP) är oftalmologiska manifestationer av mitokondriell sjukdom vanliga.

vanliga ögonmanifestationer på grund av skelettmuskulaturinvolvering inkluderar progressiv yttre oftalmoplegi och ptos som visas i den medföljande figuren. Retinalcellerna kan påverkas av pigmentär retinopati. Nervganglionskiktcellerna påverkas specifikt av vissa mitokondriella sjukdomar vilket resulterar i smärtfri Sekventiell förlust av synskärpa följt av optisk atrofi.

neuromuskulärt system
Skelettmuskelmanifestationer är bland de vanligaste manifestationerna av mitokondriell sjukdom. Symtom kan sträcka sig från relativt ospecifik träningsintolerans eller träningsinducerad myalgi till muskelavfall eller svaghet i en övervägande proximal fördelning. Alla symtom förvärras av inflammatorisk stress så att patienter kan rapportera långvariga återhämtningstider efter mindre påfrestningar som sjukdom eller narkos.

kardiovaskulärt system
manifestationer av hjärtsjukdomar sträcker sig från hjärtledningsblock till predisposition till arytmi eller utveckling av Wolff-Parkinson-White syndrom. Mer allvarliga former är förknippade med en metabolisk kardiomyopati, som kan vara hypertrofisk eller dilaterad.

mag-tarmsystemet
glatt muskelvävnad, det autonoma nervsystemet och den enterala neurala plexus kan alla påverkas, vilket leder till gastrointestinala manifestationer, nämligen de som involverar störningar i peristaltik.

typiska manifestationer inkluderar fördröjd gastrisk tömning med illamående och kräkningar, förstoppning, diarre och Tarmpseudoobstruktion. Fettmalabsorption och dålig tillväxt på grund av exokrin pankreasinsufficiens kan också uppstå.

endokrina systemet
endokrina störningar kan förekomma i barndomen eller kan utvecklas över tid och närvarande i vuxen ålder. Diabetes mellitus med komplex patofysiologi kan uppstå. Även om mitokondriell dysfunktion hämmar glukosstimulerad insulinsekretion, är de flesta patienter med diabetes relaterad till mitokondriell sjukdom närvarande med en fenotyp av typ 2-diabetes.

fallexempel
fall från våra pediatriska och vuxna kliniker visar hur vissa patienter med mitokondriell sjukdom uppvisar ospecifika symtom, medan andra uppvisar symtom på igenkännliga syndrom.

subakut nekrotiserande encefalopati(Leigh syndrom)
Leigh syndrom är en av de mest allvarliga pediatriska manifestationerna av mitokondriell sjukdom.
Patient V – 2 I familj A, familjen som beskrivs någon annanstans i detta temautgåva (se stamtavla i Figur 1 i ”Primer on mitochondrial disease”), föddes på sikt efter en obekväm graviditet.

de första bekymmerna hos patient V-2 var vid 6 månaders ålder, när hon sågs korsa ögonen, särskilt när hon var trött. Hon var hypotonisk och hade försenat utvecklingsmilstolpar. Hon satt vid 8 månader och gick inte förrän 2 år.

hennes tal var försenat och dysartriskt. Ptos och oftalmoplegi observerades vid 21/2 års ålder. Beslag började vid 21/2 år med armstyvhet, sedan kluster av högersidig ansiktsryckning och svaghet, sedan stirrande stavar, ögontryckningar och myokloniska jerks. Medan EKG-och ekokardiogramresultaten var normala, visade Mr-huvudet progressiva områden med onormal T2-hyperintensitet i caudat-och lentiformkärnorna och den vänstra frontalloben.

magnetisk resonansspektroskopi (MRS) visade intermittenta onormala laktattoppar i mellanhjärnan. Så småningom behövde patienten ett gastrostomi-rör för näring och var tvungen att använda rullstol på grund av progressiv svaghet. Hennes tillstånd fortsatte att förvärras tills hon dog vid 8 års ålder.

kardiomyopati och ledningsdefekter
hjärtrelaterade defekter kan presentera egenskaper hos mitokondriell sjukdom hos både vuxna och barn.
En flicka föddes efter en alldaglig prenatal historia och födelse. Apgar-poängen var dock låga och hon krävde ventilation vid födseln. Hon befanns ha metabolisk acidos med ett förhöjt laktat på 12 mmol/L (normalt < 2.2) och diagnostiserades som encefalopatisk.

hjärnavbildning visade fördröjd myelinering men inga kortikala avvikelser. Det var en ihållande höjning av laktattoppar i de basala ganglierna som noterades på Mrs. ekokardiogram visade markerad hypertrofi av alla hjärtväggar med reducerad ejektionsfraktion.

på dag 9 i livet förblev hon encefalopatisk utan spontan andningsinsats och dog vid tillbakadragande av ventilatorstöd. Hjärtbiopsi visade markerad komplex IV (cytokrom C oxidas) brist ärvt via ett autosomalt recessivt genetiskt syndrom.

anfall
anfall kan vara en presenterande egenskap hos mitokondriell sjukdom hos både vuxna och barn. När det är närvarande kan anfall vara otrevliga och förknippade med en dålig prognos.

ett 10 månader gammalt barn som presenteras med fokal status epilepticus i samband med en virusinfektion och en normal MR i hjärnan. Hans utveckling hade tidigare varit normal men han visade därefter regression i både grov och finmotorik med hypotoni.

han hade en efterföljande episod av status epilepticus vid 11 månaders ålder i samband med förhöjda leverenzymer. Vid 27 månaders ålder hade han misslyckats med att trivas och fick buk distans, ascites, gulsot, lågt serumalbumin och förhöjt laktat.

Mr i hjärnan visade fördröjd myelinering med normala MRS-resultat. Leverbiopsi avslöjade cirros utan några andra fynd specifika för en distinkt orsak. Molekylär testning identifierade en autosomal recessiv störning i en gen (POLG) associerad med Alpers syndrom, ett tillstånd av progressiv neurologisk försämring, otänkbara anfall och leversjukdom.

detta barn fortsatte att försämras med ökande anfallsfrekvens trots antikonvulsiva medel och dog vid 3 års ålder.

visuella symtom
visuella symtom på mitokondriell sjukdom kan relateras till problem med optisk nerv, retinal dysfunktion eller ögonrörelse.

en 34-årig kvinna undersöktes av en oftamolog för mild ptos och befanns ha kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO). Hon rapporterade en 20-årig historia av diplopi relaterad till trötthet. Hon hänvisades till en neurolog som noterade mild svaghet i hennes deltoid -, bicep-och nackflexormuskler. En muskelbiopsi avslöjade en deletion i mitokondriellt DNA, vilket bekräftar diagnosen mitokondriell CPEO.

Stroke och strokeliknande episoder
Stroke och strokeliknande episoder (ischemisk nekros av hjärnvävnad som uppträder i frånvaro av vaskulär ocklusion) är en unik egenskap hos mitokondriell sjukdom.

en stabil patient med långvarig sensorineural hörselnedsättning och välkontrollerad typ 2-diabetes presenterade akut med bilaterala stroke som påverkar basala ganglier. Det fanns ett moderns arvsmönster för dövhet och diabetes.

konsultgenetikern erkände föreningen av maternellt ärftlig diabetes, dövhet och strokeliknande episoder som karakteristiska för MELAS syndrom. Diagnostiska tester bekräftade det kliniska intrycket. Denna gentleman hade flera typiska egenskaper hos stroke i samband med mitokondriell sjukdom:

• relativt ung ålder (mitten av 40-talet).
• Extraneurologiska egenskaper hos mitokondriell sjukdom (diabetes, sensorineural hörselnedsättning).r• * ingen annan orsak till stroke identifierad (t.ex. ingen källa till hjärtemboli eller cerebral ateroskleros).
• förekomst av en stroke i en region i hjärnan som inte överensstämmer med regioner av vaskulär fördelning (bilateral basal ganglia infarkt).

Exertional myalgi
Exertional myalgi är ett vanligt symptom på mitokondriell sjukdom, särskilt hos vuxna.
en 40-årig man presenterad med ansträngande myalgier som går tillbaka till 14 års ålder. Han upplevde trötthet med till och med mindre aktiviteter som att gå uppför en trappa, hålla ett urklipp och fylla en kaffekanna med vatten.

klinisk historia avslöjade typ 2-diabetes och progressiv dysfagi. En muskelbiopsi som gjordes vid tidpunkten för en Heller esophagiotomy för dysfagi (orsakad av en hypertensiv nedre esofagusfinkter) avslöjade subsarkolemmal ackumulering av mitokondrier och cytokromoxidas negativa muskelfibrer, vilket bekräftar diagnosen Mitokondriell myopati.
slutsatser
mitokondriella sjukdomar kan förekomma i alla åldrar och med symtom i vilket organsystem som helst, inklusive centrala nervsystemet, det visuella systemet och det neuromuskulära systemet. Neurologiska manifestationer inkluderar encefalopati, kognitiv regression, anfall och perifer neuropati.

involvering av skelett-och hjärtmuskeln är frekvent, medan manifestationer av endokrina system vanligtvis inkluderar diabetes mellitus.

multisysteminvolvering är en ledtråd till diagnosen möjlig mitokondriell sjukdom hos patienter som uppvisar ospecifika symtom. Remiss till en tertiär vårdcentral bör övervägas när en familjeutövare, barnläkare eller subspecialist misstänker maternellt ärftlig sjukdom.

konkurrerande intressen
ingen deklarerad.

den här artikeln har granskats.Dr Mattman är konsult på Adult Metabolic Diseases Clinic med ett särskilt intresse för vård av patienter med mitokondriell sjukdom. Han är också klinisk biträdande professor vid Institutionen för patologi och laboratoriemedicin vid UBC. Dr Sirrs är medicinsk chef för kliniken för vuxna metaboliska sjukdomar vid Vancouver General Hospital. Hon är också klinisk docent vid Avdelningen för endokrinologi vid UBC. Dr Mezei är en konsult neurolog vid vuxen metabola sjukdomar Clinic och neuromuskulära sjukdomar Unit vid Vancouver General Hospital, och en klinisk biträdande professor i Avdelningen för neurologi vid University of British Columbia. Dr Salvarinova-Zivkovic är kliniker i Avdelningen för biokemiska sjukdomar vid BC Children ’ s Hospital och är klinisk biträdande professor vid Institutionen för pediatrik vid UBC. Dr Alfadhel är en klinisk stipendiatutbildning i den biokemiska kliniska Sjukdomstjänsten vid BC Children ’ s Hospital. Dr Lillquist är barnläkare vid avdelningen för biokemiska sjukdomar vid BC Children ’ s Hospital och klinisk biträdande professor vid Institutionen för pediatrik vid UBC.