Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

farmakologi: farmakodynamik: Nitroglycerin slappnar av glatt muskel i hela kroppen. I kärlsystemet verkar det främst på de systemiska venerna och tillbehör på de stora kransartärerna.Nitroglycerin i låga doser bioaktiveras av mitokondriell aldehyddehydrogenasaktivitet och omvandlas till nitrit och denitrerade metaboliter (1, 2-glyceryldinitrat, 1-3-glyceryldinitrat) av glutationberoende organiskt nitratreduktas. Nitrit aktiveras vidare av cytokromoxidas eller sur disproportionering i intermembranutrymmet (H+), vilket slutligen ger kväveoxid (NO) eller en besläktad art, som aktiverar lösligt guanylylcyklas och utlöser cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) signalering via cGMP-beroende proteinkinas, vilket orsakar avslappning. Glyceryldinitrat, mononitrat och nitroglycerin vid höga doser bioaktiveras av P450-enzym(er) i det släta endoplasmatiska retiklet som direkt ger NO vilket orsakar avslappning.
i angina pectoris en grundläggande verkningsmekanism för nitroglycerin är en ökning av venös kapacitans (venös poolning) som leder till minskad återgång av blod till hjärtat. Detta sänker vänster ventrikulär slutdiastoliskt tryck (förspänning) och därmed fyllningsvolymen, vilket i sin tur sänker myokardets syrebehov i vila och speciellt under träning, vilket ökar träningskapaciteten.
i kranskärlscirkulationen utvidgar nitroglycerin både extramural konduktans och små resistenskärl. Läkemedlet verkar omfördela koronarblodflödet till ischemisk subendokardium genom att selektivt utvidga stora epikardiella kärl. Det kan också utvidga stenoser orsakade av excentrisk aterom. Dessutom slappnar nitroglycerin av vasospasm, oavsett om det är spontant eller inducerat av ergonovin.Nitroglycerin dilaterar dosberoende den arteriolära kärlbädden och sänker därmed systemiskt vaskulärt motstånd (efterbelastning) och systolisk väggspänning i vänster ventrikel och minskar ytterligare syreförbrukningen i myokardiet.
doseringsregimer för de flesta kroniskt använda läkemedel syftar till plasmakoncentrationer som kontinuerligt överstiger den minimalt effektiva koncentrationen, men denna strategi är förmodligen olämplig för organiska nitrater. Även om vissa välkontrollerade kliniska prövningar med övningstoleransprovning visade att effekten bibehålls när fläckar bärs kontinuerligt, rapporterade de flesta av dem utvecklingen av tolerans (dvs. dämpning av effekt mätt genom träningstestning) inom den första dagen. Som kan förväntas av farmakologiska skäl observeras tolerans även vid höga transdermala doser som överstiger 4 mg/h.
effekten av organiska nitrater återställs efter ett nitratfritt intervall. Det kortaste läkemedelsfria intervallet som är tillräckligt för att återställa svaret har inte definierats. Intervall på 8 till 12 timmar är kända för att vara tillräckliga, kortare intervall har inte studerats fullständigt. Vid administrering enligt en intermittent behandling har doser av Nitroderm TTS som levererar 0,4 – 0,8 mg/h (20-40 cm2) visat ökad träningskapacitet i 8 till 12 timmar.data från kontrollerade kliniska prövningar tyder på att intermittent användning av nitrater kan associeras med en minskning av träningstolerans jämfört med placebo under den sista delen av det nitratfria intervallet; den kliniska relevansen av denna observation är okänd (se försiktighetsåtgärder).
vid kroniskt hjärtsvikt sänker venodilatorns verkan av nitroglycerin det förhöjda fyllningstrycket i vänster ventrikel, samtidigt som hjärtutgången bibehålls eller ökar något. I denna indikation är de fördelaktiga effekterna av nitroglycerin begränsade till svår hjärtsvikt med övervägande symtom på pulmonell venös trängsel på grund av en uttalad ökning av vänster ventrikulär fyllningstryck. Där förbättrad strokevolym önskas rekommenderas kombinerad behandling med en arteriell vasodilator såsom hydralazin.
kliniska studier: Nitroderm TTS är en etablerad produkt.
farmakokinetik: Nitroglycerin TTS: Absorption: Efter en enda applicering av Nitroderm TTS når plasmakoncentrationerna av nitroglycerin en platå inom 2 timmar, vilket bibehålls under den rekommenderade appliceringsperioden. Höjden på denna platå är direkt proportionell mot storleken på systemets läkemedelsfrisättande område. Samma plasmanivåer uppnås oavsett om systemet appliceras på huden på överarmen, bäckenet eller bröstet. Nivåerna faller snabbt efter borttagning av plåster. Ackumulering sker inte vid upprepad applicering av Nitroderm TTS.
Nitroglycerin: Distribution: Plasmaproteinbindningsfraktionen är 61-64%, för nitroglycerin, 23% och 11% för 1, 2-glyceryldinitrat respektive 1, 3-glyceryldinitrat.Metabolism: den aktiva substansen biotransformeras snabbt till glyceryl-dinitrater och mononitrater) genom glutationberoende organiskt nitratreduktas i levern. Dessutom, och förmodligen ännu viktigare, har in vitro-studier visat att den humana erytrocyten också är ett ställe för biotransformation via en sulfhydrylberoende enzymatisk process och interaktion med reducerat hemoglobin. Hos humana erytrocyter verkar den reducerade hemoglobinnivån spela en viktig roll i metabolisk aktivitet, och försiktighet bör därför iakttas hos patienter med anemi.
i djurstudier har det visat sig att extrahepatiska vaskulära vävnader (femoral ven, inferior vena cava, aorta) också spelar en viktig roll i nitroglycerinmetabolism, ett resultat som överensstämmer med det stora systemiska clearance som ses med nitrater. Det har också visats in vitro att biotransformationen av nitroglycerin sker samtidigt med vaskulär glatt muskelavslappning; denna observation överensstämmer med hypotesen att nitroglycerinbiotransformation är involverad i mekanismen för nitroglycerininducerad vasodilatation.
utsöndring: Nitroglycerin utsöndras renalt som dinitrat-och mononitratmetaboliter, glukuronidkonjugat och glycerol. Eliminationshalveringstiden för nitroglycerin, 1,2-glyceryldinitrat och glycerylmononitrat är 10, 30-60, 5-6 minuter respektive.toxikologi: icke-kliniska säkerhetsdata: mutagenicitet: Standardmutagenicitetstester gav motstridiga resultat in vitro. Cellodling och in vivo-studier visade inga tecken på mutagen aktivitet av nitroglycerin, och därför anses dess användning sakna genotoxisk potential vid exponeringar som är relevanta för människa.Karcinogenicitet: dietstudier på gnagare ledde till slutsatsen att nitroglycerin inte har några cancerframkallande effekter som är relevanta för det terapeutiska dosintervallet hos människa.Reproduktionstoxicitet: djurteratologiska studier har inte utförts med nitroglycerin transdermala system.
konventionella reproduktionsstudier som involverar oral, intravenös, intraperitoneal och dermal (som salva) administreringsvägar av nitroglycerin har utförts på råttor och kaniner.
Nitroglycerin visade ingen teratogen potential hos dessa djur.