PMC
kommentar
studien av Ahn et al. demonstrerar än en gång att fakta kliniker alla vet, vid ytterligare eftertanke, helt enkelt inte kan vara sant, vilket framgår av noggrant samlade vetenskapliga bevis. Kliniker vet alla att i allmänhet är halveringstiden för fenytoin cirka 22 timmar och att distributionsvolymen för fenytoin är cirka 0,75 L/kg (1,2). Dessa antaganden styr kliniska beslut, såsom frekvensen av rekommenderad daglig dosering av fenytoin och beräkningar av doseringsförändringar för att uppnå riktade serumnivåer.
undersökningar av farmakokinetiken för fenytoin i den äldre litteraturen representeras till stor del av akuta snarare än steady-state-studier, som ofta använder låga doser som mer sannolikt är förknippade med en kortare halveringstid. Dessutom finns det få studier av patienter i den äldsta åldersgruppen (dvs äldre än 84 år), när läkemedelsmetabolism kan förändras.
nyare studier av fenytoin har fokuserat på skillnader i patientpopulation och individuell läkemedelsmetabolism, ofta under kronisk droganvändning. Farmakogenetiska influenser på läkemedelsmetabolism uppskattas nu allmänt, med polymorfismer i genen för cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) ansvarig för den mest interindividuella variationen i hanteringen av fenytoin (3). Specifika populationer visar signifikanta variationer i farmakokinetiken. Till exempel har patienter med svår, akut traumatisk hjärnskada visat kliniskt signifikanta subakuta förändringar i metabolism av fenytoin, med skillnader i Vmax (maximal metabolismhastighet) på 400% som inträffar inom de första 2 veckorna av trauma (4). Betydande, snabba posttraumatiska ökningar i genomsnittliga fria fraktioner av fenytoin, från 17% på dag 1 till 24% på dag 10, har också dokumenterats (4). Förändringar under graviditeten är välkända (5).
studien av Ahn et al. drar från två grupper av människor på kronisk fenytoinbehandling: generellt friska människor som bor i samhället och relativt friska äldre individer från vårdhem. Studien registrerade 18 yngre personer mellan 18 och 64 år och 63 äldre personer: 45 mellan 65 och 75, 18 mellan 75 och 84 och 10 som var 85 år eller äldre. På infusionsdagen tillät studieprotokollet ämnen att förbli på sin vanliga dos av fenytoin men ersatte 100 mg av sin vanliga morgondos med radioaktivt märkt fenytoin. Det märkta läkemedlet administrerades intravenöst eller intramuskulärt, vilket undviker individuella skillnader i gastrointestinal läkemedelsabsorption. Fria och obundna nivåer mättes under de kommande 192 timmarna. De totala serumnivåerna för alla försökspersoner förblev stabila, eftersom nivåerna av den enkla märkta dosen minskade under de efterföljande 196 timmarna.
de signifikanta resultaten av denna studie ligger både i refutationen av vissa övertygelser om att använda fenytoin hos äldre och i den avgörande bekräftelsen av andra data. Till exempel verkade fenytoinclearance (och därmed halveringstiden) inte förändras signifikant över den vuxna livslängden, även om äldre studier hade föreslagit att åldersrelaterade farmakokinetiska förändringar krävde lägre dosering hos äldre. Däremot var det i studien av Ahn och kollegor en dramatisk minskning av fenytoinclearance hos försökspersonerna i alla åldrar med högre initiala serumkoncentrationer av läkemedlet. Vid en serumkoncentration på 5 g/dL var den genomsnittliga halveringstiden 23, 3 timmar, medan halveringstiden vid en koncentration av 25 g / dL steg till 68, 5 timmar. Detta resultat tyder på att dosering av fenytoin en gång dagligen är rimlig och att tidsperioden för att uppnå en ny serumnivå efter en dosändring kan ta 2 veckor eller mer. Studien visade att distributionsvolymen för fenytoin inte förändrades under livslängden och att den är närmare 0,894 än de 0,7 L/kg som citeras i standardtexter. På samma sätt verkade den obundna fraktionen av läkemedlet vara stabil med åldrande, i motsats till populär visdom, vilket förutsäger lägre genomsnittliga serumalbumen nivåer (och därmed högre fria fraktioner av fenytoin) hos äldre (6).utformningen av denna studie kan dock begränsa tillämpligheten av dess resultat i daglig klinisk praxis, eftersom den avgörande frågan om biotillgänglighet undviks genom användning av parenteral administrering av det märkta läkemedlet. Medan stabiliteten hos fenytoinclearance och distributionsvolym övertygande demonstreras av studien, är frågan om möjliga förändringar i oral läkemedelsabsorption med ålder fortfarande obesvarad. För övrigt, vissa ämnen drogs från en utvald population av vårdhem invånare, och den relativa andelen av dessa invånare i varje åldersgrupp studerade inte tillhandahålls. De äldre försökspersonerna screenades för att endast inkludera de som anses vara ”relativt friska”, en odefinierad term för en grupp som innehåller åtminstone vissa individer som inte kan ta hand om sig själva i samhället. Studiepatienter var inte på droger ” kända för att interagera med fenytoin.”Som författarna medger kan denna begränsning begränsa tillämpligheten av deras resultat till den typiska äldre personen med epilepsi, som kan vara på polyfarmaci eller lider av åldersrelaterad ineffektivitet i njur-eller leverfunktionen.
hur kan läkaren svara på de nya resultaten i denna studie? Farmakokinetiska data, åtminstone från denna relativt friska population, stöder starkt användningen av fenytoin en gång dagligen vid vilken ålder som helst, om så önskas. Dessutom föreslår de att kontroll av serumnivån av fenytoin tidigare än 2 veckor efter en dosändring, hos antingen äldre eller yngre vuxna, kommer att underskatta effekten av förändringen. Slutligen stöder resultaten användningen av en högre distributionsvolym vid beräkning av effekterna av doseringsförändringar av fenytoin.
kanske finns det en annan lektion att hämta från publiceringen av detta papper: vad kliniker alla vet kan vara mycket svåra att ändra. En tidigare farmakokinetisk studie av både unga och äldre vuxna, med hjälp av praktiskt taget samma studieprotokoll, fann också en oväntat lång eliminationshalveringstid hos vuxna i alla åldrar (7). Detta resultat var sant inte bara för fenytoin (40-50 timmar) utan också för karbamazepin (21 timmar, jämfört med de vanligtvis citerade 12-17 timmarna). Liknande data citeras i en äldre, definitiv text om antiepileptika (dvs. en fenytoinhalveringstid på över 69 timmar vid en serumkoncentration på 40 mcg/mL), men de flesta utövare är beroende av vad alla vet (8). Kanske papperet av Ahn et al. kommer att fungera som en korrigerande röst.