PMC

diskussion

hydroxiklorokin-och klorokinförgiftning resulterar i hypokalemi och utvidgat QRS-intervall som leder till ventrikulär takykardi, hjärtirritabilitet från natrium-och kaliumkanalblockad . Neurotoxicitet inklusive anfall och hypotoni är också vanligt. Hydroxiklorokin och klorokinförgiftning är relativt sällsynta i USA; med ökad medieuppmärksamhet fokuserad på dess potentiella användning för att behandla och förebygga COVID-19-sjukdom, förväntar vi oss dock ökad förekomst av oavsiktlig och avsiktlig förgiftning från dessa medel. Även om dess användning nu avskräcks i de flesta COVID-19-relaterade kliniska omständigheter baserat på nyare data, kan det fortfarande finnas ett stort utbud i hem på grund av dess popularitet tidigt i pandemin. Vårdgivare bör känna igen de kliniska egenskaperna hos hydroxiklorokinförgiftning och förstå de medicinska ingrepp som förbättrar resultaten hos dessa potentiellt instabila patienter.

hydroxiklorokin är en oralt administrerad 4-aminokinon, som först syntetiserades genom att införa en hydroxylgrupp till klorokin och visade sig vara cirka 40% mindre giftig än klorokin i djurmodeller . Med tanke på dess lägre toxicitet och lättare tillgänglighet föredras hydroxiklorokin vid behandling av malaria och reumatoid artrit. Ändå har de två läkemedlen liknande strukturella, terapeutiska, farmakokinetiska och toxikologiska egenskaper. Därför kan långvarig användning av hydroxiklorokin eller överdosering ha potentiellt dödliga depressiva effekter på myokardiet, liknande de som orsakas av klorokin . Som ett resultat har de två läkemedlen nästan identiska kliniska egenskaper vid förgiftning, och rekommenderad hantering är densamma för båda läkemedlen . Efter oral administrering är absorptionen snabb och nästan fullständig; snabb fördelning i kroppen leder till hjärt-och neurotoxicitetseffekter som utvecklas så snabbt som 30 minuter efter intag. Den har en stor distributionsvolym (5522 L), metaboliseras i levern och utsöndras renalt .

hydroxiklorokin ökar lysosomalt pH i antigenpresenterande celler och minskar tollliknande receptorsignalering, funktioner som gör det till ett attraktivt läkemedel för kroniska inflammatoriska tillstånd som reumatoid artrit. Hydroxiklorokin hämmar glykosylering av angiotensinkonverterande enzym-2 (ACE2), en cellytreceptor som tros underlätta inträde av SARS-nCoV-2 i celler . Nyligen postulerades hydroxiklorokins förmåga att nedreglera denna inflammatoriska väg för att förbättra överlevnaden hos individer med akut andningsbesvärssyndrom (ARDS) orsakad av det nya koronaviruset SARS-nCoV-2 . Hydroxiklorokin utövar sin toxicitet genom blockad av hjärt-och cerebrala natriumkanaler. Denna konkurrerande blockad är potent, vilket resulterar i depolariseringsfördröjningar i hjärtmyocyter och manifesterar sig som ett utvidgat QRS-komplex över 100 ms på EKG. I stora doser binder hydroxiklorokin också cerebrala natriumkanaler, vilket resulterar i epileptiforma anfall och i skelettmuskel, vilket resulterar i svaghet. Död uppstår vid inställning av ventrikulära dysrytmier och otänkbara anfall.

laboratorieutvärdering bör undersöka andra potentiella samintagningsmedel och inkludera en grundläggande metabolisk panel med fokus på kaliumkoncentrationer. Hydroxiklorokin-eller klorokinläkemedelskoncentrationer är inte tillgängliga omedelbart och hjälper inte till att vägleda behandlingen. Ett EKG bör erhållas för att bedöma effekterna av natriumkanalblockad och hypokalemi. Historien, närvaron av viktiga fysiska undersökningsfunktioner, hypokalemi (U-vågor), ett förlängt QRS-komplex och QTc-intervall på EKG bör uppmana läkaren att överväga möjligheten till förgiftning från hydroxiklorokin.

behandling av måttliga och svåra hydroxiklorokinförgiftningscentra har två dominerande egenskaper. För det första är stödjande vård och luftvägshantering, inklusive IV-kristalloidvolymåterupplivning, viktigt för att möjliggöra renal clearance av hydroxiklorokin. Dessutom kan tidig orotracheal intubation hos individer med muskelsvaghet eller anfall förbättra överlevnaden . Hos individer som har mild förgiftning uppvisad av mild hypokalemi och viss QTc-förlängning utan sedering eller svaghet, aggressiv stödjande vård med kaliumbyte och noggrann övervakning av QTc på telemetri kan räcka.

ersättning av kalium bör ske tidigt i den kliniska kursen, eftersom hydroxiklorokin-och klorokinöverdoser kan orsaka djup hypokalemi. Detta kan förväxlas och förvärras om natriumbikarbonatinfusioner initieras för att upprätthålla QRS < 100 ms och/eller epinefrininfusion för att upprätthålla adekvat systoliskt arteriellt tryck. I vårt fall föregick den allvarliga hypokalemi någon initiering av behandling med dessa medel, vilket ytterligare stödde orsakssambandet mellan hypokalemi och hydroxiklorokinförgiftning. De flesta institutioner har IV-riktlinjer för elektrolytersättning som begränsar mängden parenteral kaliumersättning under en given period. Traditionella IV-ersättningsvägar kan emellertid vara otillräckliga för att motverka den synergistiska effekten av hydroxiklorokinförgiftning och behandlingsinducerad hypokalemi; ytterligare oral kalium kan behövas på ad hoc-basis—tillsammans med frekvent övervakning—för att säkerställa att serumkoncentrationerna är tillräckligt förhöjda och minimera risken för ventrikulär dysrytmier (Fig. 1). Övervakning efter förgiftning bör inkludera bedömning för hyperkalemi efter intracellulära kaliumförskjutningar. Oralt administrerat aktivt kol kan förbättra gallclearance av hydroxiklorokin och minska toxiciteten men bör endast övervägas om patienten är vaken, vaken och samarbetsvillig . Kramper, andningsdepression eller förändrad mental status kan leda till aspiration av aktivt kol. Riskerna och fördelarna bör vägas före administrering.

den andra komponenten innefattar riktad behandling med högdos IV diazepam och epinefrin. Den rekommenderade dosen av diazepam innefattar IV-bolusadministrering av 1-2 mg/kg kroppsvikt, följt av en kontinuerlig infusion av 1-3 mg/kg under 24 timmar . Den föreslagna epinefrindosen är 0,25 mcg/kg/minut och titrerar till ett systoliskt blodtryck > 90 mmHg . Dessa läkemedel påverkar direkt de farmakologiska mekanismerna genom vilka hydroxiklorokin utövar sin toxicitet . Även om mekanismen genom vilken diazepam adresserar hjärtledningsavvikelser från hydroxiklorokin är kontroversiell, visar djurmodeller av överdosering av klorokin att när diazepam administreras ökar helblodskoncentrationerna av klorokin, medan hjärtmyocytkoncentrationer av klorokin minskar . Detta tyder på att diazepam kan förmedla förskjutning av klorokin från natriumkanaler i hjärtat . För det andra kan diazepam utöva en antiarytmisk effekt genom att binda hjärtmyocyt GABA-receptorer, även om denna hypotes inte förklarar varför andra bensodiazepiner saknar effekt vid behandling av klorokinförgiftning . Trots detta föreslog en dubbelblind, placebo, fallkontrollerad studie av diazepaminfusion jämfört med standardstödjande vård att tillsatsen av diazepam inte förändrar förloppet hos patienter med måttlig klorokinförgiftning . Denna undersökning omfattade endast individer med måttlig överdosering utan signifikanta dysrytmier, anfall eller hypotoni vid presentation. Det är troligt att diazepam hos mer allvarligt förgiftade individer kan ha en ytterligare dödlighet eller sjuklighet. Epinefrin ökar inotropin och förbättrar hjärtproduktionen i det hydroxiklorokinförgiftade hjärtat. Med tanke på dess stora distributionsvolym och signifikanta proteinbindning är hydroxiklorokin inte mottaglig för clearance via hemodialys . Intravenös lipidemulsion (ILE) har också föreslagits som behandling genom att fungera som en ”lipidsänka” och omfördela lipofil hydroxiklorokin från vävnader till plasma . ILE kan emellertid utöva en paradoxal effekt genom att dra toxiner ur tarmen och öka deras systemiska cirkulation. Eftersom den marginella effekten av hemodialys och ILE är oklart, om inte paradoxalt skadligt, rekommenderar den nuvarande konsensusen mot deras användning, särskilt om patientens tillstånd förbättras eller förblir stabilt med standardterapi . I detta fall påverkade användningen av leucovorin för att hantera potentiell samtidig metotrexatförgiftning inte farmakodynamiken och toxikokinetiken för hydroxiklorokin .

liksom vid högdos insulin euglykemisk behandling för överdosering av kalciumkanalblockerare kan initiering av stora doser av diazepambolus och infusioner vara svårt för vissa kliniker. Vi rekommenderar tidig kommunikation med sjukhusapotekare och erkännande av de logistiska utmaningarna med att förbereda en diazepam kontinuerlig infusion. I vårt fall beställdes en kontinuerlig infusion av diazepam vid 1 mg/kg under 24 timmar, men säkerhets-och operativa överväganden uppstod, vilket tvingade oss att driva en alternativ strategi för administrering av intermittenta IV-doser på 6.5 mg diazepam var 2: e timme i 24 timmar. Även om en kontinuerlig infusion av diazepam förblir vårdstandarden, kanske denna intervention inte är tillgänglig av flera skäl. Diazepam har en lång halveringstid (33-45 timmar) med en aktiv metabolit, nordiazepam (halveringstid 87 timmar) och IV-formuleringen innehåller 40% propylenglykol . Patienter som behöver diazepamregimer med hög dos bör övervakas med avseende på laktacidos, för vilka patienter med nedsatt njur-eller leverfunktion löper ökad risk . På grund av sin höga lipofilicitet införlivas diazepam inte i lösningen väl och adsorberas av vanliga plastinfusionspåsar vilket resulterar i att mindre läkemedel administreras till patienten . Utspädning i IV-vätskor, speciellt om de utförs vid sängkanten på grund av framväxande behov av infusion under 30 minuter, kan orsaka att läkemedlet fälls ut ur lösningen . En diazepaminfusion skulle därför sannolikt behöva beredas outspädd i en glasbehållare, vilket sällan är tillgängligt . Lyckligtvis visar detta fall att intermittenta IV-bolusar av diazepam kan uppnå det önskade resultatet av att förbättra QRS-komplexet och QTc-intervallet och förhindra dysrytmier.

om diazepaminjektion inte är tillgänglig på grund av läkemedelsbrist eller om upphandling skulle leda till betydande behandlingsfördröjning, kan fenobarbital också övervägas . Effekten av alternativ bensodiazepinbehandling för att förbättra EKG-avvikelser vid överdosering av hydroxiklorokin är okänd. Medan andra bensodiazepiner som midazolam kan användas för att uppnå sedering hos intuberade individer, är det okänt om dessa bensodiazepiner kommer att vara effektiva för att hantera hjärtledningsavvikelser som beskrivs i hydroxiklorokinförgiftning.

detta fall hade flera begränsningar. Först kunde vi inte få en bekräftande hydroxiklorokinnivå; eftersom detta inte hjälper till att vägleda klinisk vård var fokus på att aggressivt hantera denna patient. Utan en kvantitativ nivå är det svårt att kvalificera svårighetsgraden av denna patients intag. Ändå uppmuntrar vi medicinska toxikologer och läkare som möter individer med hydroxiklorokinförgiftning att använda den fysiska undersökningen, laboratorieanalysen och EKG för att styra valet av terapier för dessa patienter. För det andra fick vi inte en omfattande toxikologisk skärm för att beskriva frånvaron av andra missbruksmedel hos denna patient. Vi kände att historien från patienten och familjen och närvaron av undersökningsfynd som överensstämmer med hydroxiklorokinförgiftning var tillräckligt tillförlitliga för att initiera hydroxiklorokinspecifik terapi.

sammantaget visar detta fall vikten av snabb erkännande och behandling av hydroxiklorokinförgiftning. Vi förutser att kliniker kan bli ombedda att känna igen och hantera detta toxidrom i ökande frekvens eftersom uppmärksamhet på hydroxiklorokin som potentiell farmakoterapi för COVID-19-sjukdom kan populariseras, trots en ökande oro för den ökade dödligheten i samband med denna behandling . Olika världsledare har upprepade gånger prövat användningen av hydroxiklorokin för att hantera COVID-19-sjukdom trots bristen på rigorösa kliniska prövningsdata för att stödja dess användning. Personliga anekdoter från världsledare kan ha den ogynnsamma effekten att främja användningen av hydroxiklorokin vid behandling och förebyggande av COVID-19. Förutom föreningen för hydroxiklorokinanvändning i samband med COVID-19-pandemin är det viktigt att känna igen unika källor till klorokinexponering som akvariumrenare (klorokinfosfat) och initiera snabb behandling för individer som uppvisar fynd som överensstämmer med toxicitet.