PMC
diskussion
i denna studie modellerades vancomycin AUC24/MIC hos barn som fick de rekommenderade pediatriska doserna på 40 mg/kg/dag eller 60 mg/kg / dag över ett intervall av MIC-värden. Två separata beräkningsmetoder användes i analysen. Med en dos på 40 mg / kg / dag uppnåddes AUC24/MIC-målet för >400 endast när MIC för MRSA-isolat var 0,5 occurg/ml. För MRSA-isolat med mic 1.0, AUC24 / MIC var alltid < 400 vid denna dos. Vid en dos av 60 mg/kg/dag förbättrades förmågan att uppnå AUC24/MIC >400 kraftigt om MIC var 1,0 occurg / ml. Men, om MIC var 2.0 occurg/ml, den 60 mg/kg/dag dos fortfarande förutspådde AUC24 / MIC långt under 400. Den allmänna överenskommelsen mellan båda metoderna i denna studie ger resultaten giltighet.
vår är den första studien som undersöker vancomycin AUC24/MIC vid behandling av MRSA-infektion hos barn. Expanderande djur-och vuxenlitteratur tyder starkt på att AUC24/MIC är det bästa måttet på vankomycinaktivitet och att uppnå en AUC24/MIC > 400 resulterar i optimala resultat för behandling av invasiva MRSA-infektioner(9, 11). Huruvida detta förhållande gäller barn är ännu inte bestämt. Kliniska studier som utvärderar AUC24 / MIC och kliniskt resultat hos barn kommer att vara viktiga när vi försöker optimera vankomycinbehandling i denna population.
Vancomycin används ofta för behandling av misstänkta eller bevisade invasiva MRSA-infektioner hos barn, men studier som undersöker dess farmakokinetik i denna population är begränsade. I vårt första tillvägagångssätt för förutsägelse av AUC24/MIC hos barn använde vi vancomycin clearance uppskattningar från fyra pediatriska studier(15-18). Alla fyra förutspådde liknande vankomycin AUC24 / MIC-värden men de som förutspåddes av Schaad, et al. var något lägre för varje förutsägelse med tanke på den större clearance uppskattning. Observera att två av de andra studierna inkluderade spädbarn (15, 16). Med tanke på att njurfunktionen hos spädbarn är nedsatt jämfört med barn och den huvudsakliga elimineringsvägen för vankomycin är njurarna, underskattar vankomycinclearance som rapporterats från dessa två studier sannolikt det verkliga vankomycinclearance hos barn. Därför överskattar förutsägelserna från dessa två studier eventuellt AUC24/MIC. Vårt andra tillvägagångssätt som använde prediktormodeller för vankomycinclearance var i allmänhet i överensstämmelse med AUC24/MIC-värden beräknade med vankomycinclearance-uppskattningar från pediatrisk litteratur. Det enda undantaget var för tre av förutsägelsemodellerna som inte uppnådde AUC24 / MIC >400 specifikt hos yngre barn i en dos av 60 mg/kg/dag och MIC på 1,0 kg/ml (Figur 1b). Av dessa tre beräknade Birt-och Rodvold-modellen mycket höga icke-renala clearance-komponenter som sannolikt inte ses hos små barn (23, 25) medan Ambrose-modellen uttryckte vankomycinclearance lika med kreatininclearance(24) (Se bilaga). Dessa tillvägagångssätt förväntas förspänna resultaten mot att underskatta AUC24 / MIC.
vår analys representerar grundläggande modelleringsarbete och inte patientdata. Modellering möjliggör initial insikt utan kostnad, tid och möjliga säkerhetsproblem i samband med ytterligare pediatriska kliniska prövningar. Faktiska rapporterade studiedata från pediatriska patienter användes för majoriteten av beräkningarna. Tyvärr är den farmakokinetiska och farmakodynamiska litteraturen om vankomycinanvändning hos barn begränsad, och mycket av de rapporterade uppgifterna härstammar från kombinerade studiepopulationer av spädbarn och barn. Vidare gjordes antaganden för prediktormodellerna för vancomycin CL, eftersom de flesta prediktormodeller härleddes från vuxna data. Dessa två potentiella populationsfördomar förväntas dock skeva våra resultat mot större AUC24 / MIC-värden eftersom både spädbarn och vuxna i allmänhet har nedsatt njurfunktion jämfört med barn. Det kommer dock att vara viktigt att validera AUC24 / MIC-nivåer hos barn.
dalvärden för vankomycin i serum rekommenderas rutinmässigt för att optimera doseringen och för att övervaka toxiciteten. Mål tråg av 5-15 occurg / ml för icke-CNS MRSA infektioner har föreslagits (24). Men med uppkomsten av MIC-krypning och mot bakgrund av ökande rapporter om behandlingsfel har rekommendationer för att uppnå vankomycinserumtråg på 15-20 kg/ml gjorts för vissa vuxna populationer(10). Rapporter om dalvärden för vankomycin i serum vid standarddosering hos barn tyder på att signifikant lägre dalvärden är vanliga. I en studie av spädbarn och barn som behandlades för misstänkta stafylokockinfektioner, vancomycin 40 mg/kg/dag uppdelat var 6: e timme uppnådde måltråg (5-15 kg / ml) hos endast 45% av kontrollpatienterna(15). Hos de patienter med malignitet krävde 88% av patienterna >60 mg/kg/dag för att uppnå dessa mål. Liknande, i en studie av Glover et al.(30), patienter med pediatrisk intensivvårdsavdelning med normal njurfunktion krävde en genomsnittlig dos på 60 mg/kg/dag för att uppnå en genomsnittlig dalnivå på 7, 8 kg/ml. Dessa data stöder uppfattningen att en startdos av vankomycin på 40 mg/kg/dag sannolikt inte kommer att uppnå signifikant ökade nivåer av vankomycin hos barn.
medan ökade serumtråg i allmänhet är förknippade med större AUC, återspeglar serumtråg inte direkt AUC. Dalvärdet är i hög grad beroende av doseringsintervallet (dvs. för en given daglig dos resulterar ett längre doseringsintervall i ett lägre dalvärde). Därför kan dosjusteringar baserade på enbart dalvärdet vara kliniskt missvisande. Om exponering för vankomycin (dvs. AUC) hos barn har visat sig vara viktigt, då måste kliniskt praktiska metoder för mätning av AUC hos barn utvecklas.
nya rapporter om MRSA-behandlingsfel kan förstås från farmakodynamiska överväganden. För närvarande anses en MIC på 2,0 kg/ml vara mottaglig. Men vårt modelleringsarbete visar att det inte är möjligt att uppnå AUC24/MIC >400 när mikrofonen är 2,0 USC/ml även vid 60 mg/kg/dag. Detta resultat har på liknande sätt visats hos vuxna (9, 31). Därför bör behandlingsstrategierna starkt överväga alternativa medel, såsom linezolid eller daptomycin, för optimal behandling av invasiva MRSA-infektioner med mic 2,0 occurg/ml. Vårt arbete har också visat att användning av en vankomycindos på 40 mg / kg / dag hos barn även när MIC är 1,0 USC/ml uppnår inte AUC24/MIC >400, vilket tyder på att denna dos kanske inte är det mest lämpliga valet om en MIC på 1,0 USC/ml ofta observeras vid den givna institutionen. Dessutom bör behandlingssvikt med vankomycin i förment mottagliga stammar (särskilt när MIC är 1,0 kg/ml) höja misstanken för heteroresistans.
på grund av oro för att öka vankomycinbehandlingsfel, en MIC50/90 av 1.0 USC/ml och vårt modelleringsarbete som beskrivs här, i juli 2008 antogs en ny vankomycindoseringsstrategi vid vår institution. För barn med normal njurfunktion och misstänkta eller bevisade invasiva MRSA-infektioner är vår initiala startdos 60 mg/kg/dag (15 mg/kg IV q6h). Baserat på resultaten från vår studie är det troligt att denna doseringsstrategi skulle vara lämplig för andra pediatriska institutioner som vanligtvis behandlar stafylokockisolat med MIC på 1,0 occurg/ml.
Sammanfattningsvis är det osannolikt att den nuvarande empiriska vankomycindosrekommendationen hos barn på 40 mg/kg/dag uppnår det rekommenderade farmakodynamiska målet för AUC24/MIC >400 i MRSA med MIC på 1, 0 kg/ml eller mer. Implikationer av dessa fynd är: 1) empirisk behandling av invasiva MRSA-infektioner hos barn bör överväga en vankomycindos på 60 mg / kg / dag; 2) aktiv övervakning av MIC-trender är viktig vid överväganden om startdos; 3) ytterligare farmakokinetiska och farmakodynamiska studier behövs hos barn för att optimera vankomycindosering.