Självbegränsade fokala epilepsier i barndomen

godartade fokala barndomsepilepsier eller självbegränsade fokala epilepsier står för ungefär en femtedel av alla epilepsier hos barn och ungdomar.1 dessa syndrom kännetecknas av ålder, specifik semiologi, genetisk predisposition, karakteristisk EEG-morfologi, svar på antiepileptisk medicinering och prognos (tabell). På EEG uppträder dessa anfall som fokala epileptiforma störningar utan tecken på kortikala strukturella avvikelser. Detta står i kontrast till fokala epilepsier för vuxna, där chanserna att hitta Mr-lesioner är högre och anfall är oftare eldfasta mot medicinsk behandling.2

den här artikeln granskar godartad barndomsepilepsi med centrotemporala spikar (BECTS); godartad occipital epilepsi (BOE), uppdelad i tidig början godartad barndom occipital epilepsi (Panayiotopoulos typ) och sen debut barndom occipital epilepsi (Gastaut typ), Landau-Kleffner syndrom (LKS) och epileptisk encefalopati med kontinuerlig spik-och-vågor i sömn (CSWS). Fokus ligger på de senaste framstegen som ger ökad förståelse för etiologi, kliniska och EEG-fynd och hantering av patienter för dessa epilepsier.

godartad epilepsi med Centrotemporal spikar

tidigare känd som rolandisk epilepsi, som hänvisade till ett förmodat fokus vid Rolandos centrala sulcus i hjärnbarken,1 BECTS är en godartad epilepsi med centrotemporal spikar (fallstudie 1). Står för 15% till 25% av alla barndomsepilepsier,3 BECTS är den vanligaste idiopatiska barndomsepilepsin som förekommer hos barn med normalt intellekt med en ålder mellan 3 och 13 år, toppincidens vid 7 till 8 år och upplösning vid 16 års ålder. En övervägande har observerats hos pojkar.4

etiologi

genetiken hos BECTS är fortfarande inte klart förstådd. Kännetecknet centrotemporal skarpa vågor finns ofta hos barn med BECTS, men är inte exklusiva för BECTS och förekommer i mer komplexa epilepsisyndrom (t.ex. LKS, epileptisk encefalopati med CSWS, atypisk godartad partiell epilepsi och autismspektrumstörningar). Den kliniska genetiken hos BECTS förväxlas ofta med genetiken hos centrotemporal spike-drag. Även om centrotemporala spikar är nödvändiga för diagnos av BECTS, är genetiken hos centrotemporala spikar inte densamma som för BECTS

flera utredare har föreslagit ett autosomalt dominerande arvsmönster med åldersspecifik arv, men de flesta barn med dessa EEG-funktioner upplever aldrig kliniska anfall, vilket tyder på att utvecklingen av BECTS beror på andra genetiska och miljömässiga faktorer.5 forskare har inte upptäckt exakt hur genen producerar BECTS. Även om flera gener har varit inblandade i vissa familjer inklusive BDNF, ELP4 och GRIN2A, visar majoriteten av barn med BECTS inte en länk till en identifierad gen.5 vissa studier har funnit positiva bevis på koppling på band 14 i den långa armen av kromosom 15 (15q14) och antingen genen som kodar för AChRa-7-underenheten eller en annan nära kopplad gen kan vara ansvarig för vissa, men inte alla, fall av BECTS. Övergripande bevis tyder på att BECTS är genetiskt heterogena.6

kliniska och EEG-funktioner

det första anfallet är vanligtvis ett generaliserat tonisk-kloniskt anfall under sömnen. I BECTS kommer anfallsfokus från den nedre delen av perirolandic regionen i upper sylvian bank.1 medvetandet är oftast obehindrat i början. Cirka 15% av barn med BECTS har anfall både i sömn och vakenhet, medan 20% till 30% av barn med BECTS har anfall endast när de är vakna.4

en lämplig anfallssemiologi är avgörande för en korrekt diagnos. De klassiska funktionerna involverar det nedre ansiktet ensidigt med parestesier i tungan, läpparna, tandköttet och kinden; klonisk eller tonisk aktivitet i ansiktet, läpparna och tungan; dysartri; och dreglar.1 Mycket små barn med BECTS kan också presentera med hemiconvulsioner istället för det typiska ansiktsbeslaget.6 Progression till hemikonvulsioner förekommer hos cirka 50% av barn med BECTS; dessa kan följas av postictal Todds hemipares.1 Todds hemiparesis är en postictal förlamning, oftast av en arm, rapporterad att förekomma hos 7% till 16% av barn med BECTS som antyder fokal debut hos patienter som uppvisar ett uppenbart generaliserat anfall.7

hos de flesta barn med BECTS varar anfall från några sekunder till flera minuter; vissa barn har atypiska egenskaper inklusive status epilepticus, utvecklingsfördröjning, anfall på dagtid, skrik som anfallskomponent och postictal Todds hemiparesis.8 även om de flesta av dessa barn i slutändan har eftergift av sin epilepsi, är många kvar med varierande grad av kognitiva funktionsnedsättningar.9

hos typiska patienter med BECTS visar interictal EEG hög amplitud, skarpa och långsamma vågkomplex, karakteristisk horisontell dipol med maximal negativitet i centrotemporala regioner och positivitet i frontala regioner följt av långsamma vågor. Dessa förekommer bilateralt och ofta asynkront. Utsläpp ofta kluster och förbättras i dåsighet och icke-snabb ögonrörelse (NREM) sömn.10 unika funktioner som ictal spike-and-wave-utsläpp kan visa dipolomvandling, med elektropositivitet i centrotemporal region och negativitet i frontalområdet.

behandling och prognos

beslut om inledande av behandling i BECTS beror på om barn kan genomgå den naturliga sjukdomsförloppet jämfört med effekten och riskerna med behandlingen. Tyvärr är tillgängliga uppgifter om BECTS naturliga förlopp knappa. Barn med BECTS kanske inte behöver antiepileptika (AED); om anfall är frekventa eller det finns sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, anfall på dagtid eller comorbida tillstånd kan AED krävas.

vanliga läkemedel som används inkluderar karbamazepin, oxkarbazepin, levetiracetam, gabapentin, topiramat och lamotrigin (se Välja antiepileptika i denna fråga). Stödjande bevis för att validera användningen av specifika antiepileptika för BECTS är begränsad trots utbredd variation i praktiken.11

traditionellt BECTS har ansetts vara en godartad sjukdom utan långsiktiga konsekvenser. Långtidsuppföljningsstudier bekräftade att mer än 90% av patienterna uppnår remission vid 12 års ålder. Denna prognos ansågs gynnsam även för patienter vars anfall är svåra att kontrollera eftersom anfall nästan alltid försvinner spontant i tonåren.11

nya studier har nu funnit att patienter med BECTS kan ha en mängd kognitiva störningar inklusive språkstörning, minnesdysfunktion och hörselbehandlingssvårigheter. Dessa kognitiva försämringar är inte kopplade till anfallsrelaterade faktorer, såsom anfallsfrekvens, tid sedan det senaste anfallet eller lateralitet av det elektriska fokuset.12 vissa studier har visat att dessa patienters fullskaliga IQ ligger inom det normala intervallet, men lägre poäng har noterats på språkrelaterade uppgifter, vissa verkställande funktioner, uppmärksamhet, minne, auditiva och verbala inlärningsuppgifter och en mängd beteendemässiga och känslomässiga svårigheter.13 således utmanas termen godartad alltmer, och International League Against Epilepsy (ILAE) föreslår termen självbegränsad och farmakoresponsiv.14

Landau-Kleffner syndrom

Landau-Kleffner syndrom är en atypisk BECTS-fenotyp med förvärvad epileptisk afasi som vanligtvis utvecklas hos friska barn som akut eller gradvis förlorar mottagligt och uttrycksfullt språk med utseendet av paroxysmala EEG-förändringar. Detta syndrom är ofta förknippat med 2 andra symtom: beteendeproblem och epileptiska anfall. ILAE definierar detta syndrom som en barndomsstörning där en förvärvad afasi, multifokala spikar och spik-och-vågutsläpp är associerade. Åldern för början varierar från 3 till 10 år hos barn med tidigare normal kognitiv och språkutveckling. Förhållandet mellan man och kvinna är 2:1,15

etiologi

etiologin för LKS är i stort sett okänd. Många hypoteser har föreslagits inklusive genetisk predisposition, autoimmuna mekanismer, cerebral arterit, toxoplasmos, neurocysticercosis, lågkvalitativa hjärntumörer och demyeliniserande sjukdom.16 i de senaste studierna identifierades en de novo missense-mutation i GRIN2A hos en patient med LKS, och det drogs slutsatsen att mutanten minskade N-metyl-D-aspartat (NMDA) – receptoraktivering vilket tyder på NMDAR-hypofunktion kan bidra till patogenesen av LKS.16

kliniska och EEG-funktioner

barn med LKS presenterar initialt auditiv-verbal agnosia i form av förlust av mottagligt språk, i ett stadium som gör att föräldrar klagar över dövhet. Detta följs av en förlust av uttrycksfulla tal-och beteendestörningar.4

EEG-fynden i LKS kännetecknas av kontinuerliga diffusa långsamma spikar och vågor vid 1,5 till 2,5 Hz som uppträder vid alla långsamma sömnstadier. Detta mönster kallas elektrisk status epilepticus i sömn (ESES) och verkar ha en lateralisering i epileptiform aktivitet som korrelerar med språkstörning.15 de interiktala epileptiforma urladdningarna är huvudsakligen lokaliserade i de temporoparietala occipitala loberna.4

behandling och prognos

antiepileptika som valproat, etosuximid, klonazepam eller clobazam kan kontrollera anfallen (se Välja antiepileptika i denna fråga). Karbamazepin, oxkarbazepin, topiramat och lamotrigin undviks på grund av känd förvärring av epileptiforma utsläpp.4

kortikosteroider har associerats med en förbättring av sjukdomsutvecklingen.15 intravenöst immunglobulin (IVIG) som används som monoterapi har visat lovande resultat i vissa studier.17 När en patients anfall är eldfasta mot medicinsk behandling kan subpial transektionskirurgi vara effektiv.11

de flesta patienter med LKS blir anfallsfria med antiepileptika, och EEG-avvikelser och anfallsepisoder minskar när de flesta patienter når 15 års ålder.18 prognosen för språkstörning kan ha varaktiga effekter och sträcker sig från svår ihållande afasi till fullständig återhämtning i vuxenlivet. Att starta talterapi, teckenspråk och specialundervisning så tidigt som möjligt är fördelaktigt för barn med LKS.11

kontinuerlig spik-och-vågor under sömnen

epileptisk encefalopati med CSWS är en epileptisk encefalopati som drabbar barn och ungdomar och är mer dominerande hos pojkar än flickor.19 åldern för början har en bimodal fördelning från 2 till 4 år. Beslag som uppträder omkring 2 år kan hänföras till underliggande strukturella hjärnskador, medan anfall som uppträder runt 4 års ålder har en okänd etiologi. Den prodromala anfallsaktiviteten tros vara lättare att kontrollera med minimala effekter på hjärnans utveckling. Det akuta stadiet inträffar runt åldern 5 till 6 år när EEG-avvikelser ses och utvecklingsregression inträffar. Anfallsfrihet inträffar vid ungefär 6 till 9 års ålder.4 epileptisk encefalopati med CSWS kännetecknas av ESE.19

etiologi

etiologierna för CSWS sträcker sig från okänd etiologi till studier som visar strukturella hjärnavvikelser till långvariga talamiska lesioner.20 EEG-inspelningar visar att thalamus tillsammans med de mesiala temporala och parietala regionerna kan fälla ut utvecklingen av spike-and-wave-utsläpp.21 genetiska mutationer som GRIN2A patogena varianter kan också spela en roll och står för 17,6% av CSW.22

kliniska och EEG-funktioner

Klicka för att visa större

Figur 2. EEG i kontinuerlig spik-och-vågor epilepsi under sömnen. Notera den kontinuerliga fokala spike-and-wave-aktiviteten i slowwave-sömn, fördelad över de vänstra centrala temporala regionerna.

den kliniska presentationen av CSWS består av en global regression bestående av beteendemässiga, kognitiva, språkliga, sociala och motoriska underskott.11 Det finns 4 steg: vilande, prodromal, akut och resterande. Kramper börjar dyka upp omkring 2 år i prodromalstadiet och sträcker sig från enkel fokalmotor, komplex fokal, frånvaro eller myoklonisk, vanligtvis förekommande på natten. EEG-resultaten är inte distinkta och kan representera sällsynta spikar och vågor. När sjukdomen fortskrider till det akuta skedet uppträder anfall oftare och fortfarande övervägande på natten. De karakteristiska egenskaperna hos dessa anfall i akut stadium sträcker sig från hemikonvulsiva, generaliserade tonisk-kloniska anfall (GTC), absensanfall, droppattacker och konvulsiv eller icke-konvulsiv status epilepticus. EEG visar ett ESES-mönster (Figur 2), och under detta stadium lider patienter en global och svår regression.11,23

behandling och prognos

målet med behandlingen för patienter med CSWS är att kontrollera de kliniska anfallen. Användbara AED inkluderar bensodiazepiner, valproat, etosuximid, levetiracetam och kortikosteroider.11 trots försvinnandet av kliniska anfall och EEG-avvikelser hos patienter med CSWS beror prognosen på etiologin och varaktigheten av aktiv epilepsi. Ju längre ese: s varaktighet är, desto sämre är resultatet sannolikt.

tidig start godartad barndom Occipital epilepsi: Panayiotopoulos syndrom

tidig barndom occipital epilepsi känd som Panayiotopoulos syndrom är en vanlig barndomsepilepsi och står för cirka 6% av barn med epilepsi (fallstudie 2). Åldern för början är så tidigt som ålder 1 år med en toppincidens av början vid ålder 3 till 6 år, och de flesta patienter har inga neuroutvecklingsstörningar.10 Det finns en triad av kliniska symtom: nattliga anfall, tonisk ögonavvikelse och kräkningar.11 autonoma symtom är framträdande.24 flickor och pojkar påverkas lika, och hos två tredjedelar av patienterna förekommer Panayiotopoulos syndrom huvudsakligen i sömn.11

etiologi

Panayiotopoulos syndrom är resultatet av multifokal kortikal hyperexcitabilitet och ett instabilt autonomt system.10 ingen kausalgen har identifierats, även om cirka 10% av de drabbade har en familjehistoria med liknande anfall och cirka 17% har en hög förekomst av feberkramper.4 de neuroanatomiska och neurofysiologiska orsakerna till de autonoma symtomen är okända. Perinatal hypoxi / ischemi, hypoglykemi, medfödda fel i ämnesomsättningen och intrakraniell blödning som resulterar i occipital hjärnskada har nyligen spekulerats som möjliga orsaker till Panayiotopoulos syndrom.25

kliniska och EEG-funktioner

patienter med Panayiotopoulos syndrom förekommer vanligtvis med autonoma symtom inklusive återkommande kräkningar; anfall börjar under sömnen. Ytterligare autonoma symtom inkluderar pallor, inkontinens, hypersalivation, cyanos, mydriasis, hosta, andning och hjärtabnormaliteter och sällan synkope.5 Anfallshändelser kan pågå var som helst från 5 minuter till flera timmar, med en tredjedel av patienterna som utvecklar fokalstatus epilepticus. Längre anfall är vanliga i sömn såväl som under vakenhet.4

Interictal EEG-fynd visar huvudsakligen multifokala, högamplitud, skarpa långsamma vågkomplex som uppträder på variabla platser som ofta skiftar regioner på efterföljande inspelningar.7 Occipital spikes är mest involverade.7

behandling och prognos

Panayiotopoulos syndrom har en utmärkt prognos. Barn med ett ökat antal anfall tenderar att uppnå långvarig remission4 utan varaktiga effekter av syndromet. Sjukdomsvaraktigheten är cirka 3 år.26 användning av specifika AED krävs inte. Barn med långvariga anfall har intermittent behandlats med bensodiazepiner.4

sen debut godartad barndom Occipital epilepsi

sen debut godartad barndom occipital epilepsi (BOE), benämnd Gastaut typ, är en godartad epilepsi som börjar senare i barndomen med en topp förekomst av Debut vid 8 års ålder.4 Gastaut-typ epilepsi är en relativt sällsynt form av occipital epilepsi med en förekomstfrekvens på 2% till 7% av godartade barndomsepilepsier. Båda könen påverkas lika.1 epilepsi av Gastaut-typ kännetecknas av korta anfall med huvudsakligen elementära visuella symtom följt av hemikloniska anfall under vakenhet.1

etiologi

Gastaut typ BOE har en ökad prevalens hos patienter med en familjehistoria av epilepsier eller migrän.1 den epileptogena zonen ligger inom occipitalloberna.

kliniska och EEG-funktioner

ursprungligen förekommer barn med elementära visuella hallucinationer. Dessa är korta och beskrivs som mångfärgade cirkulära mönster som visas i synfältet.11 Det näst vanligaste symptomet är plötslig övergående ictalblindhet. Det vanligaste icke-visuella ictal-symptomet vrider huvudet i 70% av fallen.1 medvetandet är vanligtvis intakt under de visuella symtomen.4 migränliknande postictal huvudvärk förekommer hos vissa patienter.1

EEG visar bilaterala occipitala spikvågsutsläpp som aktiveras med ögonstängning och minskar vid ögonöppning; detta kallas fixeringsfenomen.19 slumpmässiga occipitala spikar under sömnen är vanliga hos vissa patienter.11

behandling och prognos

barn med BOE Gastaut-typ lider ofta av frekventa anfall och därför är medicinsk behandling obligatorisk. Karbamazepinanvändning har visat sig dramatiskt minska eller stoppa anfall inom några dagar efter lämplig behandling.11 prognosen är generellt gynnsam. Remission förekommer hos 50% till 60% av barnen inom 2 till 3 år efter starten.

sammanfattning

fokala epilepsisyndrom i barndomen är förknippade med en gynnsam prognos och åldersrelaterad upplösning är typisk. Semiologin och EEG-funktionerna är karakteristiska för varje syndrom och genetiska etiologier misstänks men inte helt belysta. Till skillnad från vuxen fokal epilepsi, som ofta är relaterad till en fokal lesion hos barn, finns det inga fokala strukturella hjärnavvikelser närvarande. Flera av dessa tillstånd har kallats eller till och med benämnts som godartade syndrom; en nyligen ställningstagande från ilae task force14 avskräcker användningen av termen och föreslår istället termerna självbegränsade eller farmakoresponsiva efter behov. Behandlingen inkluderar AED för svåra fall eller observera den naturliga sjukdomsförloppet i milda fall.

1. Panayiotopoulos CP, Michael M, Sanders S, Valeta T, Koutroumanidis M. godartade barndomsfokala epilepsier: bedömning av etablerade och nyligen erkända syndrom. Hjärna. 2008;131(9):2264-2286.

2. McIntosh A, Todaro M, et al. Mr-identifierad patologi hos vuxna med nya anfall. Neurology. 2013;81:920-927.

3. Shields DW, Carter Snead O. godartad epilepsi med centrotemporal spikar. Epilepsi. 2009;50:10-15.

4. Vi har ett stort utbud av produkter och tjänster. Wyllies behandling av epilepsi: principer och övning. Philadelphia; Wolters Kluwer: 2015.

5. Xiong W, Zhou D. framsteg i att avslöja den genetiska etiologin för rolandisk epilepsi. Beslag. 2017;47:99-104.

6. Neubauer BA. Genetiken för rolandisk epilepsi. Epileptisk Störning. 2000; 2: S67-S68.

7. Loiseau P, Beaussart M. Beslag av godartad barndomsepilepsi med rolandiska paroxysmala utsläpp. Epilepsi.1973;14:381-389.

8. Wirrell EG, Camfield PR, Gordon KE, et al. Godartad rolandisk epilepsi: atypiska egenskaper är mycket vanliga. J Child Neuro.1995;10:455-458.

9. Fejerman N. atypisk rolandisk epilepsi. Epilepsi. 2009;50:9-12.

10. Wirrell E. Infantil, barndom, och ungdomar epilepsier. Kontinuum. 2016;22:60-93.

11. Duchowny M, Cross JH, Arzimanoglou A. pediatrisk epilepsi. New York, NY; McGraw-Hill Medicinsk: 2013.

12. Tedrus GM1, Fonseca LC, Castilho DP, et al. Godartad barndomsepilepsi med centro-temporala spikar: Evolutiva kliniska, kognitiva och EEG-aspekter. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2010;68(4):550-555.

13. Goldberg-Stern H, Gonen OM, Sadeh M, et al. Neuropsykologiska aspekter av godartad barndomsepilepsi med centrotemporala spikar. Beslag. 2010;19:12-16.

14. Scheffer IE, Berkovic S, Giuseppe Capovilla G, et al. Ilae-klassificering av epilepsierna: positionsdokument från ILAE-kommissionen för klassificering och terminologi. Epilepsi. 2017:58(4):512-521.

15. Caraballo RH, Cejas N, Chamorro N, et al. Landau-Kleffner syndrom: en studie av 29 patienter. Beslag. 2014;23(2):98-104.

16. Gao K, Tankovic A, Zhang Y et al. En de novo-funktionsförlust GRIN2A-mutation associerad med fokal epilepsi hos barn och förvärvad epileptisk afasi. PLoS One. 2017; 12 (2): e0170818.

17. Mikati MA, Saab R, framgångsrik användning av intravenöst immunglobulin som initial monoterapi i Landau-Kleffner syndrom. Epilepsi. 2000;41:880-886.

18. Tuft M. Landau-Kleffner syndrom. Tidsskr Eller Legeforen. 2015;135:2061-2064.

19. Singhal NS, Sullivan JE. Kontinuerlig spike-wave under långsam våg sömn och relaterade förhållanden. ISRN Neurol. 2014: 619079

20. Pearl PL. Epilepsisyndrom i barndomen. Kontinuum. 2018;24(1):186-209.

21. Det är en av de mest populära. Neuronala nätverk i epileptiska encefalopatier med CSWS. Epilepsi. 2016;57:1245-1255.

22. Myers KA, Scheffer IE. GRIN2A-relaterade talstörningar och epilepsi. I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, redaktörer. GeneReviews. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK385627/. Publicerad 29 September 2016. Åtkomst 7 September 2018.

23. Lee YJ, Hwang SK, Kwon S. det kliniska spektrumet av godartad epilepsi med centro-temporala spikar: en utmaning i kategorisering och förutsägbarhet. J Epilepsi Res. 2017;30;7(1):1-6.

24. LC, Dunkley C, Ferrie CD, Pal DK. Antiepileptisk läkemedelsbehandling av rolandisk epilepsi och Panayiotopoulos syndrom: klinisk praxis undersökning och klinisk prövning genomförbarhet. Arch Dis Barn. 2015;100(1):62-67.

25. Yilmaz K, Karatoprak EY. Epilepsi klassificering och ytterligare definitioner i occipital lobepilepsi. Epileptisk Störning. 2015;17(3):299-307.

26. Specchio N, Trivisano M, Di Ciommo V et al. Panayiotopoulos syndrom: en klinisk, EEG-och neuropsykologisk studie av 93 på varandra följande patienter. Epilepsi . 2010;51(10):2098-2107.