skopolamin

IX exempel # 4 skopolamin utmaning för utvärdering av kognition

skopolamin är ett läkemedel som används vid behandling av åksjuka och postoperativ illamående och kräkningar. Belladona eller dödlig nattskuggväxt innehåller topanalkaloid, skopolamin, som fungerar som en konkurrerande antagonist vid de muskariniska kolinerga receptorerna. Även om det ofta anses vara en icke-specifik antagonist, har den specificitet för M1 och eventuellt M5 muskariniska subtyper (Klinkenberg & Blokland, 2010). Dessutom är det möjligt involvering av NMDA-receptormekanismer, särskilt i dorsal hippocampus (Khakpai et al., 2012). Administrering av skopolamin ger underskott på tester av visuellt igenkänningsminne, visuospatial praxis, verbal återkallelse, visuospatial återkallelse, psykomotorisk hastighet och visuoperceptuell funktion (Se recensioner: Mer, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).

skopolamin har varit välkänt för sin förmåga att inducera minnesförlust som har viss ansiktsgiltighet för (DVS efterlikna) normalt åldrande. Det är en standardreferensförening för att framkalla ålders – och demensrelaterade underskott hos friska unga och friska äldre människor och i djurmodeller av onormal kognition och åldrande. Amnesi, inducerad min skopolamin, efterliknar minnesförlusten av demens (Flood & Cherkin, 1986). Hypotesen om åldersrelaterad nedgång i kognition och involvering av kolinerg integritet baseras på de många studier som involverar skopolamin som ett farmakologiskt verktyg. Skopolamin används i stor utsträckning för att utvärdera den kolinerga integritetens roll i djurmodeller av demens och är en standardmodell för utvärdering av nya läkemedelsbehandlingar för Alzheimers sjukdom där kolinerga mekanismer tros vara involverade.acetylkolins roll i inlärning och minne har sammanfattats av Hasselmo (2006). Acetylkolin är nyckeln i hippocampus Roll skiftning mellan kodning och hämtning av minne. Hög acetylkolin skulle främja förvärv av ny information, och låg acetylkolin möjliggör hämtning av tidigare lagrade minnen. Hypotesen förutspår att låg acetylkolin försämrar kodning och konsolidering och hämtning försämras av hög acetylkolin. Skopolamin, en kolinerg antagonist, försämrar huvudsakligen förvärvet och kan till och med underlätta konsolidering och förutspås försämra kodningen (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Den huvudsakliga effekten av skopolamin verkar vara på verbalt minne och eventuellt uppmärksamhetsprocesser, även om det finns olika rapporter om uppmärksamhet. Rusted och Warburton (1988) rapporterade i ett väl citerat papper att de skopolamininducerade underskotten i prestanda är begränsade till komponenter i arbetsminne, problemlösning och uppgifter som involverar visuospatial bearbetning. Administrering av skopolamin till friska äldre visar också underskott i verkställande problemlösning och arbetsminne (Lacz Ukrainian et al., 2016).

värdet av scopolaminutmaningen hos människor som ett translationellt verktyg för kognition i läkemedelsutveckling beror mycket på PD-responsmätningarna. Det finns ett antal neuropsykologiska testbatterier tillgängliga, med fokus på specifika kognitiva avvikelser, och dessa har var och en sin valideringsnivå och användarvänlighet i en EM-klinisk studieinställning. Datoriserad testning, i motsats till ”penna och papper”, har till stor del antagits av tidiga kliniska fasenheter. Datoriserad testning gör det möjligt för studiepersonal att effektivt genomföra små fokuserade kliniska studier med upprepade mätningar efter dosering. Dessutom har leverantörerna av dessa tester utvecklat sjukdomsspecifika paneler som påstås vara känsliga för sjukdomsspecifika avvikelser. Valideringsnivån varierar, och den kliniska studiedesignern måste vara medveten om sina individuella styrkor och svagheter.Cambridge neuropsykologiska testbatteriet (CANTAB) har utvecklat ett system för mätning av kognition som bygger på översättningen mellan djurmodeller (gnagare och mus) och människa. Stimuleringsobjektet visas på en pekskärmsmonitor som låter djuret eller människan välja. Den parade associerade inlärningsuppgiften (PAL) är specifikt inriktad mot Alzheimers sjukdom där det finns ett underskott i visuellt minne och nytt lärande med ursprung i hippocampus (Bartko et al., 2011). PAL-testet rapporteras göra det möjligt för kliniker att identifiera och förutsäga omvandling av mild kognitiv försämring till Alzheimers sjukdom (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL har använts med skopolamin hos friska vuxna människor, med skillnader som visar kvaliteten på försämringen jämfört med diazepam och demens (Robbins et al., 1997).

Cogstate kliniska prövningar har också utvecklat ett datoriserat testbatteri som är anpassat för sjukdomsindikation. För Alzheimers sjukdom består det neuropsykologiska batteriet av utvärderingen av verbal memory international shopping list test (Lim et al., 2009), visuellt minne arbetsminne, mönsterseparation (Maruff et al., 2013) och visuellt parat associerat lärande (Rentz et al., 2011).slutligen har cognitive drug research system (CDR) ett datoriserat testsystem som är inriktat på avvikelser i uppmärksamhet inklusive tester av enkel reaktionstid, valreaktionstid, (och siffrig vaksamhet), arbetsminne (numeriskt och rumsligt), episodiskt minne (omedelbar och fördröjd ordåterhämtning) och bildigenkänning (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).scopolamine challenge-modellen hos människor har använts hos friska unga vuxna och friska äldre som har normal kognition för att få grundläggande kunskaper om hjärnstrukturer och kolinergt engagemang i minne och åldrande. Modellen har använts för att utvärdera nya minneshöjande läkemedel. Som en del av utvärderingen är det typiskt att vända den skopolamininducerade amnesi med en acetylkolinesterashämmare, såsom donepezil, för att visa rollen för den kolinerga blockaden (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).

förutom neuropsykologiska svar utförs hjärnbildningsstudier, som använder fMRI, med skopolamin för att bättre förstå regionerna för hjärnaktivering som är involverade i uppmärksamhet, lärande och minne (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Även dessa tester kan användas translationellt genom att jämföra med djurstudier som ett sätt att förstå rollen av kolinerg enhet i åldrande, minne och beteende.

minnesuppgifterna och slutpunkterna varierar mellan laboratorier liksom administreringen av skopolamin. I ett av de ursprungliga publicerade verken administrerades 1,0 – och 0,5 mg skopolamin intravenöst till friska unga (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) och friska äldre vuxna (Sunderland et al., 1986), respektive. Rusted och Warburton (1988) administrerade 0,6 mg subkutant enligt deras väl citerade papper. I allmänhet upprepas minnestestning i upp till 2 timmar efter dos, även om försämringen kan pågå i upp till 7 timmar i denna modell. Robbins et al. (1997) och Fredrickson et al. (2008) konstruerade ett dosrespons med skopolamin som sträcker sig från 0,2 till 0,6 mg administrerat subkutant på parade medarbetare respektive maze learning. Snyder et al. (2014) administrerade en låg dos på 0,2 mg subkutant till friska äldre vuxna som hade riskfaktorer för att utveckla Alzheimers sjukdom och uppmätta onormala svar på verkställande funktion med hjälp av Groton Maze. Denna dos inducerade en försämring av verkställande funktion och arbetsminne i endast 5 timmar, jämfört med högre doser som orsakar minnesförlust i upp till 9 timmar. De kunde också vända nedskrivningen med 5 mg donepezil.

Sammanfattningsvis fungerar scopolamine challenge-modellen hos människor som ett värdefullt verktyg för translationella forskare som är inriktade på studier av minne, lärande och involvering av det centrala kolinerga systemet. Beteendetester ger homologi i djur-och mänskliga modeller av kognition som stöder konstruktionens giltighet hos djurmodellerna. Kolinerga agonister och antagonister kan testas pålitligt hos människor för att utvärdera PK/PD-skillnader i olika arter som möjliggör jämförande utvärderingar av prokognitiva läkemedel. Doser för framtida fas 2-studier kan härledas från jämförelser med kända kolinerga farmakologiska sonder och läkemedelskomparatorer. Alzheimers sjukdom kännetecknas av en förlust av kolinerg ton som påverkar kognitiv status (Whitehouse, 1986). Därför kan scopolamine challenge-modellen hos människor användas som en modell för preklinisk demens, de äldre patienter som riskerar att utveckla demens. Scopolamine challenge-modellen, som liknar andra farmakologiska utmaningar, har värde för sin förmåga att karakterisera farmakodynamiken hos nya föreningar med olika verkningsmekanismer, om vägarna involverar kolinerg ton. Det finns en robust publikationshistoria på cirka 30 år; det finns dock fortfarande vissa skillnader mellan laboratorier främst i administrering av skopolamin och valet av beteendemässig neuropsykologisk testning. Kanske kan användningen av neuroimaging hjälpa till vid validering genom att tillhandahålla objektiva mätningar av hjärnaktivering. Slutligen bör skopolamin-modellen inte användas som en prediktor för effekt, såvida inte föreningsmekanismen huvudsakligen är beroende av modulering av kolinerg ton (t.ex. kolinerg agonist).