Underhålla jämvikten: inre öronhårcellregenerering

Dr Jennifer Stone, Från Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center, vid University of Washington, diskuterar sin senaste forskning som fokuserar på vestibulär hårcellregenerering hos gnagare.
däggdjurets inre öra är en labyrint av otroligt invecklade sensoriska strukturer. Cochlea, en spiralformad hålighet, är en viktig del av hörselsystemet och omvandlar vibrationer (producerade av ljudvågor) till elektriska impulser som kommunicerar med hjärnan via hörselnerven.
det vestibulära systemet, som också är en del av det inre örat, är viktigt för att upprätthålla rumslig orientering och balans. Den består av tre halvcirkelformade kanaler, var och en orienterad i ett annat plan. Inom varje kanal rör sig vätska som svar på huvudrörelse, vilket utlöser små vestibulära hårcellsreceptorer som skickar signaler till hjärnan och ögonen via hårcellernas innerverande neuroner. Denna mekanism ger däggdjur en känsla av balans och samordning. Vestibulära hårceller kan vidare delas in i två underkategorier: typ i och typ II. Även om kunskapen är begränsad, tyder forskning på att typ i-hårceller är bättre lämpade för att upptäcka högfrekventa rörelser än typ II-hårceller.
vestibulära systemet Degeneration
hårcellerna och innerverande neuroner associerade med vestibulära organ är mycket sårbara för degeneration, vilket ökar med åldern. Faktum är att cirka 35% av USA: s befolkning i åldern 40 år eller äldre påverkas av någon form av vestibulär systemstörning och konsekvenserna kan vara förödande. Patienter kan uppleva försvagande anfall av intensiv svindel och obalans. Dessutom har de drabbade ofta svårt att koncentrera sig och fysiskt kämpa för att utföra rutinmässiga aktiviteter, vilket orsakar stor känslomässig nöd.

att förstå den molekylära bakgrunden som ligger till grund för hårcellsdifferentiering och regenerering är avgörande om vi ska utveckla terapier för att behandla vestibulär störning

nuvarande alternativ för behandling av vestibulära störningar är begränsade och inkluderar vestibulär rehabiliteringsbehandling, medicinering och kirurgi. Även i bästa fall förbättras symtomen bara, inte botas. Det enda sättet på vilket vestibulär funktion kan återställas helt skulle vara via hårcellregenerering och efterföljande nervinnervering.Dr Stone och hennes team undersöker för närvarande denna process på djupet och hoppas kunna utveckla effektivare terapier för att behandla vestibulära störningar via cellulär regenerering.
Hårcellsregenerering
icke-däggdjursdjur svarar på vestibulär skada genom att regenerera både typ i och typ II hårceller. Hos fåglar, amfibier och fiskar uppstår nya hårceller via mitos (celldelning) av stödjande celler och deras efterföljande differentiering i hårceller. Ersättningshårceller i icke-däggdjur produceras också via direkt transdifferentiering-en icke-mitotisk process där stödjande celler omvandlas fenotypiskt till hårceller. Hos fåglar har studier visat att regenererade celler blir innerverade och återställer funktionen.men i en ny studie visade Dr Stone och kollegor att endast vestibulära hårceller av typ II kan regenerera hos däggdjur. Teamet förstörde vestibulära hårceller hos vuxna möss genom att införa den destruktiva humana difteritoxinreceptorn (DTR) – genen i locus för Pou4f3-genen. Sextio dagar efter behandlingen upptäckte de att hårcellantalet faktiskt hade ökat signifikant, trots liten ökning av mitotisk aktivitet, vilket tyder på att regenerering hade inträffat via direkt transdifferentiering av stödjande celler (snarare än mitos).det finns emellertid inga bevis för att typ i-hårceller byts ut och Dr Stone och hennes team undersöker nu egenskaperna hos typ i-hårceller för att förstå om de också kan regenerera.
typ II Hårcellers unika egenskaper
för att skilja några av skillnaderna mellan de två hårcellstyperna, använde Dr Stone och hennes medarbetare r Exceptionmy Pujol konfokal och transmissionselektronmikroskopi (TEM) för att studera hårcellsstruktur hos vuxna möss. Till skillnad från hårceller av typ I har hårceller av typ II basolaterala processer (bearbetningsenheter) som är i fysisk kontakt med varandra och bildar ett känsligt nätverk. Men mer forskning behövs för att förklara detta ovanliga fenomen – kanske är anslutningen helt enkelt för mekaniskt stöd, eller kanske det förbättrar kommunikationen mellan hårceller.en mer radikal tanke är att en direkt koppling mellan hårcellspopulationen kan reglera deras homeostas. Dr Stone, i samarbete med Brandon Cox lab vid Southern Illinois University School of Medicine, har uppnått bevis för att vestibulära typ II hårceller genomgår ’omsättning’ under normala förhållanden: enskilda hårceller slängs från sensoriska organ och ersätts sedan via transdifferentiering av stödjande celler. I motsats till normala förhållanden orsakar hårcellsförstöring att stödjande celler producerar sex gånger mängden ersättande typ II-hårceller. Denna plasticitet (anpassningsförmåga) hos vestibulära organ kan bidra till att säkerställa balansfunktion behålls hos vuxna däggdjur, kanske till och med hos människor.

cirka 35% av USA: s befolkning 40 år eller äldre påverkas av någon form av vestibulär systemstörning

Molekylär grund för Hårcellsregenerering
att förstå den molekylära bakgrunden som ligger till grund för hårcellsdifferentiering och regenerering är avgörande om vi ska utveckla terapier för att behandla vestibulära störningar.
’Notch signaling pathway’ är särskilt viktigt i processen för hårcellsutveckling i embryon. Dr Stone och hennes team har visat att denna väg hämmar produktionen av en viktig grundläggande helix-loop-helix transkriptionsfaktor som aktiverar hårcellsdifferentiering, kallad atonal homolog 1 (Atoh1).under embryonutvecklingen binder signalproteiner till’ Notch ’ – receptorn, som ligger på odifferentierade celler, och aktiverar enzymer som klyver receptorn. Därefter aktiverar det klyvda proteinet gener som kodar för andra proteiner som hämmar Atoh1.för att avgöra om Atoh1 återaktiveras efter vestibulär hårcellsförlust utförde Dr Stone och hennes team en studie på vuxna möss utricles (ett organ som finns i vestibulära systemet), där hårceller hade förstörts med neomycin. Intressant upptäckte laget Atoh1-uttryck i de stödjande cellerna 4 dagar efter neomycinbehandling. Dessa stödjande celler genomgick sedan direkt transdifferentiering för att bilda mycket primitiva hårceller.dessutom, Dr Stone visade Notch väg hämning resulterade i en ökning av Atoh1 nivåer, och stödjande celler utvecklats till senare stadier av hårcell differentiering. Återigen var dessa nya hårceller inte fullt funktionella – de saknade hårbuntmognad och innervering. Dr Stone arbetar med ett konsortium av internationella forskare, Hearing Restoration Project, finansierat av Hearing Health Foundation, för att bestämma ytterligare signaler som reglerar hårcellsregenerering hos vuxna möss.
framtida forskning
Dr Stones forskning är extremt lovande, vilket indikerar att däggdjurs vuxna hårceller har potential att regenerera via fenotypisk omvandling av stödjande celler. Men många frågor förblir obesvarade. Till exempel, vilka är de molekylära processerna som är involverade i att reglera hårcellmognad? Finns det sätt på vilka vi kan initiera regenerering av hårceller av typ i? Och vilka molekylära mekanismer ligger till grund för vestibulär celldiversitet?att övervinna dessa hinder kommer att ta oss ett steg närmare att utveckla hårcellersättningsterapier som används för att behandla vestibulära störningar och förbättra livet för tusentals drabbade.