Vad är mitokondriell dysfunktion?

varje gymnasieelever får samma lögner.

Tja, kanske är det mer rättvist att säga detsamma, ”otroliga förenklingar av sanningen”.

i biologi 101 fick jag veta att kärnan är ”cellens hjärna”, membranet är ”cellens vägg” och mitokondrierna är ”cellens kraftverk”.

kraftverket i cellen…

* krypa!*

låt oss prata om de många funktionerna i mitokondrier i kroppen, mitokondriell dysfunktion och hur In vitro bioassays hjälper till att säkerställa läkemedlets säkerhet.

vad gör mitokondrier i kroppen?

mitokondrierna gör över 90% av kroppens energi i form av adenosintrifosfat (ATP). ATP släpper ut energi när den bryts ner. Denna energi är avgörande för att upprätthålla livet och stödja en sund organfunktion. Kroppens främsta energikonsumenter är hjärnan, musklerna, leveren, njurarna, mag-tarmkanalen, hjärtat och lungorna. Så viktigt som denna roll är, är mitokondrier också nyckelaktörer i många andra kroppsliga processer (se diagrammet nedan).

det tar ungefär 3000 gener att göra en mitokondrion (endast cirka 3% av de gener som är nödvändiga för att göra en mitokondrion tilldelas förresten ATP-produktion). Mer än 95% av dessa gener är involverade i processer som beskrivs ovan inklusive de flesta större cellmetaboliska vägar, produktion av de hastighetsbegränsande enzymerna för pyrimidinbiosyntes (dihydroorotatdehydrogenas) och hemsyntes (d-amino levulinsyrasyntetas) som krävs för att göra hemoglobin och neurotransmittormetabolism.

som du kan föreställa dig från ovanstående överflöd av mitokondriella funktioner kan mitokondriell dysfunktion (se nedan) leda till betydande hälsoproblem som påverkar många av kroppens system. Vid sin allvarligaste kan det till och med orsaka organsvikt och död.

Vad är mitokondriell dysfunktion?

enkelt uttryckt mitokondriell dysfunktion eller mitokondriell dysfunktion är mitokondriernas misslyckande att fungera normalt. När mitokondrierna inte uppfyller kroppens energibehov uppstår symtom på denna insufficiens. Dessa inkluderar: kramper, stroke, betydande utvecklingsförseningar, hjärt-och njurproblem, problem med tal, syn, matsmältning, promenader samt många andra symtom. Detta kan vara svårt att diagnostisera eftersom många av dessa symtom överlappar andra sjukdomar. Således misstänks mitokondriell sjukdom endast vanligtvis där tre eller flera organsystem påverkas.medan mitokondriell dysfunktion främst är känd för sin roll i mitokondriell sjukdom, har den identifierats som en signifikant faktor vid många tillstånd och störningar inklusive neurodegenerativa störningar (som ALS, Parkinsons och Alzheimers), kardiomyopatier, metaboliskt syndrom, cancer och fetma.

Vad orsakar mitokondriell dysfunktion?

på fysiologisk nivå orsakas mitokondriell dysfunktion av exponering för vissa miljöfaktorer (såsom vissa läkemedel, yrkeskemikalier och cigarettrök) eller genetiska avvikelser (av både mitokondriellt och nukleärt DNA).

miljöfaktorer inkluderar: vissa läkemedel, luftföroreningar och partiklar, vissa yrkeskemikalier och andra mutagener.

på cellulär nivå orsakas mitokondriell dysfunktion av:

(1) en minskning av den elektriska och kemiska transmembranpotentialen i det inre mitokondriella membranet

(2) elektrontransportkedjans felaktiga funktion

eller

(3) den försämrade transporten av kritiska metaboliter till mitokondrier

ovanstående påverkar: cellcykeln, metabolism, cellviabilitet, genreglering och andra viktiga aspekter av celltillväxt och överlevnad.en vanlig missuppfattning är att eftersom vi ärver vårt mitokondriella DNA från vår mors genetiska mitokondriella sjukdom ärvs från vår mors enda. Genetisk mutation innefattar emellertid både mitokondriella och nukleära DNA-mutationer. Mitokondriella sjukdomar kan påverka alla organsystem, förekomma i alla åldrar och, beroende på var i vårt DNA den muterade genen är, ärvs från en autosom, X-kromosomen eller maternalt. Hittills finns det inget botemedel och behandlingar syftar bara till att behandla symtom.

mitokondriell dysfunktion och droger

för att klargöra, med droger menas de som föreskrivs av din läkare, inte den olagliga typen.

varför våra mitokondrier i synnerhet kan vara känsliga för droger är en intressant fråga. Ibland kallas ”Kanarieöarna i en kolgruva”, mitokondrier verkar vara särskilt känsliga för vissa läkemedel i synnerhet. Dessa inkluderar antimikrobiella medel. Mitokondriernas anor kan spela en roll i detta. Mitokondrier har en bakteriell härkomst, vilket innebär att de först dök upp i bakterier långt innan människor fanns. Detta kan förklara varför mitokondrier är känsliga för antimikrobiella medel: det finns i deras gener (ganska bokstavligen). Till exempel fungerar vissa antimikrobiella medel genom att blockera mikrobiella ribosomer. Det har ställts att läkemedelstoxicitet i många fall kan orsakas av skador på vår cells mitokondrier vilket resulterar i en mängd symtom och störningar.

utveckla säkrare läkemedel: mitokondriella analyser

användningen av specifika och känsliga in vitro-analyser i tidig läkemedelsutveckling hjälper forskare att upptäcka föreningar som negativt påverkar mitokondriell funktion. Detta gör det möjligt för forskare att identifiera läkemedelsinducerad mitokondriell toxicitet tidigt i utvecklingsprocessen och säkerställer att läkemedel som når stadiet av kliniska prövningar är säkra. Sådana analyser mäter cytotoxicitet och cellulär metabolism för att hjälpa till med läkemedelsscreening. Som exempel är biosensorer. Genetiskt kodade biosensorer kan införlivas i olika cellinjer inklusive odödliga cancerceller, tumörer, inducerbara pluripotenta stamceller (IPSC) och iPSC-härledda celler. TempoMito är ett exempel på en genetiskt kodad biosensor. Det mäter kalciumfluktuationer i mitokondrier för att upptäcka mitokondriell dysfunktion. Mitokondriell dysfunktion kan också mätas indirekt genom att mäta cellulära ATP-produktioner med hjälp av TempoATP bisexuell.