Článek Informace

MECHANISMUS účinku ANTIKONVULZIVNÍ LÉKY: přehled

HTML Full Text

MECHANISMUS účinku ANTIKONVULZIVNÍ LÉKY: přehled

Ravitas Deshmukh*, Alok. S. Thakur, a Dhansay Dewangan

Šrí Šankaráčárja Ústavu Farmaceutické Vědy 1, Junwani, Bhilai (C. G.), Indie

Rungta sboru Farmaceutických Věd A Výzkumu 2, Kohka-kirud, Bhilai (C. G.), Indii

ABSTRAKTNÍ:Epilepsie je neurologická porucha charakterizovaná nadměrným elektrickým výbojem v mozku, který způsobuje záchvaty. Terapeutická strategie v boji proti epilepsii zahrnuje snížení neuronální excitability různými mechanistickými cestami. Většina therapeutics v současné době používá v léčbě epilepsie je buď zaměřena na blokování napěťově řízených sodíkových a kalciových kanálů nebo zesílení, gama amino máselná kyselina (GABA)-zprostředkované neurotransmisi, s trochu zaměřit na napěťově řízené draselné iontové kanály, přes tyto programy mají zásadní úlohu v řízení všech aspektů neuronální dráždivost. Uvádí se, že funkční poškození potenciálního kanálu, buď mutací nebo inhibicí, má za následek epilepsii.

klíčová slova: epilepsie, GABA,

antiepileptika,

záchvaty

Úvod:Epilepsie je běžná chronická neurologická porucha charakterizovaná opakujícími se nevyprovokovanými záchvaty. Tyto záchvaty jsou přechodné příznaky a / nebo příznaky abnormální, nadměrné nebo synchronní neuronální aktivity v mozku. O 50 milion lidí na celém světě má epilepsii najednou 1. Epilepsie je obvykle kontrolována, ale není vyléčena, léky, i když v obtížných případech lze uvažovat o operaci. Více než 30% lidí s epilepsií však nemá kontrolu záchvatů ani s nejlepšími dostupnými léky. Ne všechny syndromy epilepsie jsou celoživotní některé formy jsou omezeny na konkrétní stadia dětství. Epilepsie by neměla být chápána jako jediná porucha, ale spíše jako skupina syndromů s výrazně odlišnými příznaky, ale všechny zahrnují epizodickou abnormální elektrickou aktivitu v mozku 2, 3, 4.

typy záchvatů: četné typy epileptických záchvatů jsou nejčastěji definovány a seskupeny podle schématu navrženého mezinárodní Ligou proti epilepsii (ILAE) v roce 1981. Rozlišování mezi typy záchvatů je důležité, protože různé typy záchvatů mohou mít různé příčiny, prognózu a léčbu 5.

Mezinárodní klasifikace typů záchvatů (1981): Tato klasifikace je založena spíše na pozorování (klinické a EEG) než na základní patofyziologii nebo anatomii.

1. parciální záchvaty (starší termín: fokální záchvaty)
2. jednoduché parciální záchvaty: Vědomí není narušena,-

• S motorem znaky
• S senzorické příznaky
• S autonomní příznaky nebo známky
• S psychickými příznaky

1. Komplexní parciální záchvaty: Vědomí je narušena (Starší podmínky: temporální lalok nebo psychomotorické záchvaty)

• Jednoduché parciálních, následuje porucha vědomí
• S poruchou vědomí na začátku

1. Parciální záchvaty vyvíjející se do sekundárně generalizovaných záchvatů

• Jednoduché parciální záchvaty vyvíjející se do generalizované záchvaty
• Komplexní parciální záchvaty vyvíjející se do generalizované záchvaty
• Jednoduché parciální záchvaty vyvíjející se komplexní parciální záchvaty vyvíjející se do generalizované záchvaty

1. Generalizované záchvaty:
2. Absence záchvaty (Starší termín: petit mal)
3. Myoklonických záchvatů
4. Klonických záchvatů
5. Tonických záchvatů
6. Tonicko-klonických záchvatů (Starší výraz: grand mal)
7. Atonické záchvaty
8. Neklasifikovatelné epileptické záchvaty: z hlediska jejich původu v mozku, záchvaty mohou být popsány jako buď parciální (fokální) nebo generalizované. Částečné záchvaty zahrnují pouze lokalizovanou část mozku, zatímco generalizované záchvaty zahrnují celou obě hemisféry. Termín sekundární zobecnění lze použít k popisu částečného záchvatu, který se později rozšíří do celé kůry a zobecní se. Zatímco většina záchvatů může být úhledně rozdělena na částečné a zobecněné, existují některé, které se nehodí. Například: záchvat může být zobecněn pouze v rámci jedné polokoule. Alternativně může existovat mnoho ohniskových bodů (multifokální záchvaty), které jsou distribuovány symetrickým nebo asymetrickým vzorem.

• typické záchvaty nepřítomnosti

• atypické záchvaty nepřítomnosti

• parciální záchvaty: parciální záchvaty mohou být dále rozděleny na jednoduché i komplexní záchvaty. To se týká účinku takového záchvatu na vědomí; jednoduché záchvaty nezpůsobují přerušení vědomí (i když mohou způsobit smyslové zkreslení nebo jiné pocity), zatímco komplexní záchvaty přerušují vědomí v různé míře. To nutně neznamená, že osoba, která zažívá tento druh záchvatu, upadne do bezvědomí(jako mdloby).

například, komplexní parciální záchvat může zahrnovat nevědomé opakování jednoduchých akcí, gesta nebo slovní projevy, nebo prostě prázdný pohled a zdánlivé nevědomosti výskytu záchvatu, následovaná žádnou paměť záchvat. Jiní pacienti mohou hlásit pocit tunelového vidění nebo disociace, což představuje snížení vědomí bez úplné ztráty vědomí. Ještě jiní pacienti mohou provádět složité akce, jako je cestování nebo nakupování, zatímco uprostřed komplexního částečného záchvatu.

účinky parciálních záchvatů mohou být zcela závislé na oblasti mozku, ve které jsou aktivní. Například částečný záchvat v oblastech zapojených do vnímání může způsobit určitý smyslový zážitek (například vnímání vůně, hudby nebo záblesků světla), zatímco při soustředění v motorické kůře může částečný záchvat způsobit pohyb v určitých skupinách svalů. Tento typ záchvatu může také vyvolat konkrétní myšlenky nebo vnitřní vizuální obrazy nebo dokonce zkušenosti, které mohou být odlišné, ale nelze je snadno popsat. Je známo, že záchvaty zaměřené na spánkové laloky u některých lidí vyvolávají mystické nebo extatické zážitky. To může mít za následek nesprávnou diagnózu psychózy nebo dokonce schizofrenie, pokud nebudou brány v úvahu jiné příznaky záchvatu a nebudou provedeny další testy. Bohužel pro osoby s epilepsií mohou antipsychotické léky předepsané bez antikonvulziv v tomto případě ve skutečnosti dále snížit práh záchvatu a zhoršit příznaky.

Pokud se účinky částečného záchvatu objeví jako „varovný signál“ před větším záchvatem, jsou známé jako aura: často se stává, že částečný záchvat se rozšíří do dalších částí mozku a nakonec se zobecní, což má za následek tonicko-klonické křeče. Subjektivní zkušenost aury, stejně jako jiné částečné záchvaty, bude mít tendenci odrážet funkci postižené části mozku.

• Generalizované Záchvaty:
• Primárně generalizované záchvaty lze klasifikovat do několika kategorií, v závislosti na jejich behaviorální účinky:
• Absence záchvaty zahrnují přerušení na vědomí, kde člověk zažívá záchvat se zdá být prázdné a nereaguje na krátkou dobu (obvykle do 30 sekund). Může dojít k mírnému záškubu svalů.
• Myoklonické záchvaty zahrnují extrémně krátký (<0,1 sekundy) svalové kontrakce a může mít za následek trhavé pohyby svalů nebo svalových skupin.
• klonické záchvaty jsou myoklonusy, které se pravidelně opakují rychlostí obvykle 2-3 za sekundu.
• tonicko-klonické záchvaty zahrnují počáteční kontrakci svalů (tonická fáze), která může zahrnovat kousání jazyka, močovou inkontinenci a nepřítomnost dýchání. Následuje rytmické svalové kontrakce (klonická fáze). Tento typ záchvatu je obvykle to, co se označuje, když se hovorově používá termín „epileptický záchvat“.
• atonické záchvaty zahrnují ztrátu svalového tonusu, což způsobuje, že osoba spadne na zem. Ty se někdy nazývají „drop útoky“, ale je třeba odlišit od podobně vypadající útoky, které se mohou vyskytnout v narkolepsie nebo kataplexie.
• kontinuální záchvaty: Status epilepticus označuje kontinuální záchvatovou aktivitu bez zotavení mezi následnými záchvaty. Pokud jsou záchvaty křečovité, jedná se o život ohrožující stav a v případě podezření na toto podezření by měla být okamžitě zavolána lékařská pomoc. Tonicko-klonický záchvat trvající déle než 5 minut (nebo dvě minuty delší než obvyklé záchvaty dané osoby) se obvykle považuje za důvod pro volání pohotovostních služeb.

Epilepsia partialis continua je vzácný typ fokální motorické záchvaty (ruce a obličej), které se opakuje každých několik sekund nebo minut, po delší dobu (dny nebo roky). To je obvykle v důsledku mrtvice u dospělých a fokální kortikální zánětlivých procesů u dětí (Rasmussen je encefalitida), možná způsobeno tím, chronických virových infekcí nebo autoimunitních procesů 6, 7, 8, 9, 10.

11 Klasifikace:

• Podle Chemické Zařazení:

1. Barbiturát: Fenobarbital, Mephhobarbitone
2. Hydantoinů: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepiny, Vigabatrin, Tiagabin.

(iii) léky s vícenásobným mechanismem účinku: Valproát sodný, Gabapentin, felbamát, topiramát.

(iv) léky s neznámým mechanismem účinku: Levetiracetam.

mechanismus účinku: mechanismus účinku antiepileptik (AED) není dosud zcela pochopen, ale pomůže při kontrole symptomů, tj. To je věřil, že Antiepileptika působit na různých molekulárních cílů pro selektivní úpravu dráždivost neuronů tak, že záchvaty související střelby mohou být blokovány, aniž byste rušili non-epileptické aktivity, které sub slouží normální signálu mezi neurony.Na buněčné úrovní, tři základní mechanismy jsou uznávány, modulace napěťově závislé iontové kanály (Na+, Ca2+, K+), zvýšení GABA zprostředkované inhibiční neurotransmise a útlum excitační přenos. Aktivita iontových kanálů je důležitá pro signalizaci. Přítok a odtok iontů je řízen diferenciální permeabilitou a bránou iontových kanálů. Kanály na+ a Ca2+jsou důležité pro zprostředkování excitace, zatímco otevření kanálu k+ a Cl může podporovat inhibici 12, 13, 14, 15.

cíle pro působení antiepileptik: iontové kanály závislé na napětí jsou molekulárními cíli řady chemicky odlišných antikonvulziv. Tyto iontové kanály zahrnují sodíkové, vápenaté a draselné kanály.

• iontové kanály:
  • na + kanály: Tok kationtů přes povrchové a vnitřní buněčné membrány je řízen napěťově řízenými iontovými kanály. Neuronální kanál Na+ má strukturu více podjednotek, která tvoří na + selektivní pór řízený napětím přes plazmatickou membránu. Proteinová struktura prochází konformačními změnami v reakci na změny membránového potenciálu, regulující vodivost vnitřním pórem. Α-podjednotka je hlavní strukturní složkou neuronálního kanálu Na+. V mozku savců se α-podjednotka spojuje se dvěma pomocnými podjednotkami β1 a β2. Β-podjednotky nejsou nutné pro základní aktivitu na + kanálu. Při normálních membránových potenciálech existuje většina kanálů Na+ v uzavřeném klidovém stavu. Po depolarizaci se kanál aktivuje a usnadňuje tok iontů. Poté Kanál Na+ vstupuje do inaktivovaného stavu, ze kterého není snadno znovu aktivován. Repolarizace neuronální membrány rychle převádí kanál zpět do trvalého stavu, ze kterého může reagovat na následné depolarizace 16, 17.
• Ca2+ kanály: napěťově závislé iontové kanály jsou analogem kanálů Na+. Α – podjednotka kanálu Ca2+je homologem α1-podjednotky kanálu Na+. Tvoří Ca2 + citlivý kanál pórů a propůjčuje závislost napětí. Podle membránového potenciálu jsou Ca2 + kanály rozděleny do nízkého nebo vysokého prahu. Low-práh T-typu Ca2+ kanálu je vyjádřen převážně v thalamokortikální relé neuronů, a věřil, že v generaci rytmické 3-Hz spike-a-vlna výtok, který je charakteristický generalizované absence záchvaty.Kanály s vysokým prahem Ca2+ jsou podle farmakologických vlastností rozděleny do typů L-, N-, P-, Q-A R. tyto kanály jsou distribuovány v nervovém systému na dendritech, buněčných tělech a nervových terminálech. Zejména kanály typu N-, P-A Q byly zapojeny do kontroly uvolňování neurotransmiterů na synapse. Mnoho AED působí blokováním napěťově citlivého kanálu Ca2+ za přispění antiepileptik 18.
• k+ kanály: K + kanály jsou tetramerické povahy velkých proteinových komplexů a jejich monomery jsou strukturálně a geneticky příbuzné s kanálem Na+ A Ca+ prostřednictvím podjednotek α a α1. K + kanály zapojené do buzení. Jsou zodpovědné za repolarizaci plazmatické membrány kanálu Na+. Přímá aktivace napěťově závislých k + kanálů hyperpolarizuje neuronální membránu a omezuje střelbu akčního potenciálu. V souladu s tím mají aktivátory kanálů k+ antikonvulzivní účinky v některých experimentálních modelech záchvatů, zatímco blokátory kanálů k+ vyvolávají záchvaty. Potenciace napětí citlivých proudů k + kanálu se může ukázat jako důležitý cíl pro budoucí vývoj AED 19.
• inhibice zprostředkovaná kyselinou γ-aminomáselnou: GABA je hlavním inhibičním neurotransmiterem v CNS savců. Porucha funkce GABA je široce uznávána jako vyvolávající záchvaty, zatímco facilitace má antikonvulzivní účinek. GABA se syntetizuje v GABAergních neuronech působením enzymu dekarboxylázy kyseliny glutamové. GABA hraje důležitou roli při kontrole excitační aktivity zprostředkované glutamátem v kůře, stejně jako excitační výstup z kůry. Existují dva podtypy receptorů GABA, označené GABAA a GABAB a nově charakterizovaný GABAC. Receptory GABAAJSOU umístěny převážně na postsynaptických membránách a podílejí se na rychlé neurotransmisi. Patří k nadrodině iontového kanálu s ligandem a reaguje na vazbu GABA zvýšením vodivosti Cl, což vede k neuronální hyperpolarizaci. GABAB receptory jsou vázány na G-protein, jehož aktivace vede ke zvýšení vodivosti k+.

GABAA receptor je součástí vysílače-gated kanál, který se skládá z pěti membrane-spanning podjednotek, které tvoří póry, přes které chloridových iontů zadejte postsynaptického neuronu následující GABAA receptor povolání. Každá z pěti podjednotek se zase skládá ze čtyř odlišných transmembranespanningových domén. Práce podjednotky, které tvoří ionofor, byly označeny α, β, – γ, δ a ρ, a každý; s výjimkou δ, mají více izoforem, existuje šest podjednotek (al-α6), čtyři β podjednotek ((β1~β4), tři y podjednotek (γ1-γ3), jeden δ podjednotku, stejně jako dva ρ sub-jednotky (pl-ρ2), s druhým se zdá být lokalizovány v sítnici.

transporty GABA umístěné na presynaptických nervových zakončeních a gliových buňkách ukončují synaptický účinek GABA. Byly identifikovány čtyři transportní proteiny GABA (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1). Aktivita transportéru GABA vyžaduje transmembránové na+ a CL gradienty pro transport GABA 20, 21.

• glutamátem zprostředkovaný Receptor: glutamát je hlavním excitačním neurotransmiterem v mozku savců. Fokální injekce glutamátu vyvolává záchvaty u zvířat a přes-aktivace glutamátergního přenosu nebo abnormální glutamátového receptoru vlastnosti jsou pozorovány v některých experimentální záchvat modely a lidské epilepsie syndromy.Glutamát má své farmakologické účinky na několik receptorů. Absorpce gliového glutamátu má zásadní význam, gliové buňky přeměňují glutamát na glutamin “ působením enzymu glutamin syntetázy. Glutamin se následně přenese do glutamátergních neuronů a dokončí cyklus.

podobně jako GABA receptory se ionotropní glutamátové receptory skládají z různých kombinací podjednotek tvořících tetramerní a pentamerická pole. Jsou rozděleny do tří specifických podtypů, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-iso-xazole-4-propionová kyselina (AMPA), kainátové a N-methyl-D-aspartát (NMDA), které tvoří ligand-gated iontové kanály, propustné pro Na+ a v závislosti na podtypu a podjednotky složení, Ca2+ ionty.NMDA receptor se dále vyznačuje tím, že má glycin jako koagonista. AMPA a kainátové podtypy glutamátových receptorů se podílejí na rychlý excitační neurotransmise, vzhledem k tomu, že NMDA receptor, na klidový klidový membránový potenciál, je rekrutován během období prodloužené depolarizace 22, 23.

Modulace iontových kanálů, antiepileptika 24, 25:

• Fenytoin: Fenytoin (PHT) byl syntetizován jako barbituráty srovnatelné, ale odložen kvůli špatnému sedativní vlastnosti. Stala se první linií léčby parciálních a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. PHT uplatňuje svůj antikonvulzivní účinek především působením na napěťově závislé na+ kanály. PHT tlumí vysokofrekvenční opakované výboje v napětí-závisí způsobem, s omezením střelby zvýšena po depolarizace a odstraní hyperpolarizace. Toho je dosaženo prodloužením inaktivovaného stavu napětí citlivého neuronálního kanálu Na+, který řídí refrakterní periodu neuronu. V důsledku toho jsou vysokofrekvenční výboje inhibovány s malým účinkem na normální nízkofrekvenční výboje, které umožňují regeneraci kanálů Na+, i když je inaktivace prodloužena. PHT byla také hlášena k bloku vysoké napětí-aktivuje Ca2+ kanály tlumí uvolnění glutamátu a paradoxně snížit proud K+.

• Karbamazepin: Karbamazepin (CBZ) je široce používán při léčbě parciálních a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a chemicky příbuzná tricyklickým antidepresivům. CBZ modifikuje maximální elektrošokové záchvaty a zvyšuje prahovou hodnotu pro PTZ a elektrošokovou křeči. Ačkoli jeho působení na na + kanály (prodloužení inaktivovaného stavu) má větší vazebnou rychlostní konstantu. Inhibice glutamátergní neurotransmise byla také zapojena do mechanismu účinku CBZ. Inhibuje vzestup intracelulárního volného Ca2+ indukovaného NMDA a glycinem v buňkách mozkových granulí potkanů a blokuje uvolňování endogenního glutamátu indukované veratrinem.

• Lamotriginu: Lamotrigin (LTG) je nová Antiepileptika, to je derivát LTG je derivát phenyltriazine ze skupiny antagonisté kyseliny listové. Hlavním účinkem LTG je blokáda sodíkových kanálů. LTG působí pre-a-postsynapticky. Presynapticky inhibuje uvolňování neurotransmiterů, mezi nimi excitační aminokyseliny Glu a aspartát. Postsynapticky snižuje excitabilitu neuronů jako jiné antikonvulzivní blokátory sodíkových kanálů. Kromě inhibice vodivosti sodíku může LTG snížit vysokonapěťové aktivované vápníkové proudy. LTG je širokospektrální antiepileptikum. Zpočátku bylo zjištěno, že je užitečné jako doplněk terapie v refrakterních případech parciálních záchvatů a GTCS, nyní se ukázalo, že je také účinná monoterapie.

• Oxkarbazin: Oxkarbazepin (OXC) je relativně novou AED, ve struktuře je úzce souvisí s CBZ keto substituce v 10. a 11. pozice dibenzazepine jádra nemají vliv na terapeutický profil léku, když ve srovnání s CBZ, ale v důsledku změněné biotransformace a lepší snášenlivost. Stejně jako CBZ a PHT, OXC inhibuje napěťově závislé rychlé sodíkové kanály. Zejména jeho účinek závislý na frekvenci dává látce zvláštní význam při záchvatech. Navíc, na rozdíl od CBZ; OXC má také příznivé vlivy na draslíkové kanály, vápníkové kanály.

• Ethosuximid: Ethosuximid (ESM), byl použit v léčbě generalizované absence záchvaty. Nejvýznamnějším účinkem ESM je antagonismus PTZ indukovaných klonických záchvatů v dávkách, které nevyvolávají žádný jiný diskrenovatelný účinek. Zdá se, že primární účinek je vyvíjen na thalamokortikální systém, který se podílí na tvorbě záchvatů nepřítomnosti. EKG v nepřítomnosti záchvatů ukazuje vlastnosti bilaterálně synchrhonous 3 hz hrot a vlna rytmus generovány oscilace mezi impulsy thalamu a neokortexu přes plamenné synaptických spojení. Thalamické neurony vykazují prominentní “ t “ (přechodný) proud, který je nízký prahový proud Ca2+ (kvůli vnitřnímu toku Ca2+ přes kanály typu T Ca2+), který působí jako kardiostimulátor a zesiluje opakující se hroty.

• Zonasamide: Zonasamide (ZNS) je benzisoxazole s sulfonamid straně řetězce. Hlavními účinky ZNS jsou blokáda sodíkových kanálů, snížení napěťově závislých proudů vápníku typu T a snížení synaptické excitace vyvolané Glu. Blokuje také nízkoprahové proudy typu T Ca2+, které mohou odpovídat za jeho účinky proti nepřítomnosti. ZNS také inhibuje karboanhydrázy, i když tato akce je věřil být příliš slabý, aby přispěly k jeho antiepileptické účinky.

Zesílení y-aminomáselné kyseliny antiepileptika 26, 27, 28:

• Fenobarbital: Fenobarbiton (PB) byl prvním účinným antiepileptikem zavedeným v roce 1912. PB je stále běžně předepisován na celém světě pro epilepsii, ačkoli jeho kognitivní a behaviorální vedlejší účinky omezily jeho použití, zejména ve vyspělém světě. Mechanismus účinku PB je vzhledem k alosterické aktivaci GABAA receptorů vede ke zvýšení v trvání Cl – kanál, otevření, aniž by to ovlivnilo četnost otevření nebo vodivost kanálu. Byly hlášeny další mechanismy působení barbiturátů, včetně blokády vysokonapěťově aktivovaných kanálů Ca2+ a inhibičního účinku na podtyp AMPA / kainát glutamátu.

• benzodiazepiny: na světě se v současné době prodává mnoho BZD. Nejčastěji používanými AED jsou Diazepam, Lorazepam, Klobazam a klonazepam. Tyto antiepileptické BZD mají účinnost u parciálních a idiopatických generalizovaných epilepsií a u akutních epilepsií. Na BZDs vazbu s α-podjednotky GABAA receptor, vazba s těmito výsledky v aktivaci receptoru, což vede k zvýšení frekvence Cl – kanál, otevření bez vlivu na trvání nebo vodivost kanálu.

BZD nejsou schopny aktivovat receptor GABAA přímo v nepřítomnosti GABA jako u barbiturátů. Zvýšení Gabaergní inhibice thalamu může mít za následek de-inaktivaci T-typu Ca2+ kanálů, což vyvolalo silný low-threshold praskla a posílení rozvoje thalamokortikální rhythmicity, která je charakteristická absence záchvaty.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) se stal prvním z nové generace Antiepileptik licenci ve Spojeném Království. Původně byl schválen jako doplňková léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní. Je to inhibitor GABA-transaminázy, enzymu, který degraduje GABA. Antikonvulzivní účinek může být způsoben zvýšením koncentrace synaptické GABA. Potlačuje maximální elektrošok a zapálil záchvaty, a je účinná u mnoha pacientů s refrakterní epilepsií, zejména parciálních záchvatů s nebo bez generalizace.

• Tiagabin: Tiagabin (TGB) je román AED, v poslední době licencované široce pro přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace. TGB inhibuje absorpci GABA do synaptosomálních membrán, neuronů a gliových buněk. Má větší afinitu (2,5 krát) k gliálu než k vychytávání neuronů. TGB má selektivní účinek na transportér Gat-1 GABA, s malou nebo žádnou aktivitou na GAT-2, GAT-3 nebo BGT-1.TGB zesiluje inhibici neuronů zprostředkovanou GABA stlačením GABA transportéru GAT 1, který odstraňuje synaptically vydáno GABA na neurony a gliové buňky. Maximální elektrošoky a zapálené záchvaty jsou potlačeny.

antiepileptika s více mechanismy účinku:

• Valproát sodný: jedná se o alifatickou karboxylovou kyselinu s rozvětveným řetězcem se širokým spektrem antikonvulzivního účinku. Je účinnější při blokování záchvatů PTZ. Valproát zdá se, že působí více mechanismy: (a) Fenytoin, jako je frekvence závislé prodloužení Na+ kanál inaktivace, (b) Slabý útlum ca2+ zprostředkovaný “ T “ proud, (c) Augmentace vydání inhibitory vysílač GABA inhibicí degradace, stejně jako asi tím, že zvyšuje její syntéze z kyseliny glutamové. Přesné nejvíce působí antiepileptické účinky, je třeba jednoznačně určit. VPA může také blokovat kanály typu T Ca2+ způsobem podobným lo, který byl hlášen pro ESM. Takový účinek by vysvětlil jeho účinnost proti záchvatům generalizované nepřítomnosti. Snížení proudů Ca2+ typu T pozorovaných u VPA u primárních aferentních neuronů potkanů je však mírné a vyžaduje relativně vysoké koncentrace léčiva.

• Gabapentin: Gabapentin (GBP) je román sloučenina, strukturálně podobný GABA, který je účinný v adjuvantní léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace. Tento lipofilní derivát GABA přechází do mozku a zvyšuje uvolňování GABA, ale nepůsobí jako agonista receptoru GABAA. Gabapentin je považován za první ine lék na bolest způsobenou diabetickou neuropatií a postterapeutická neuralgie má také profylaktický účinek na migrénu. Rané snahy identifikovat mechanismus účinku GBP navrhované interakce s L-aminokyselin dopravního systému, což vede změny v cytosolu a extracelulární koncentrace několika aminokyselin, včetně L-leucin, L-valin a L-fenylalaninu.

• Felbamát: Felbamát (FBM) je dichroman, který byl schválen food and Drug Administration pro parciální záchvaty. Předpokládá se, že FBM je první účinný AED s přímým účinkem na podtyp NMDA glutamátového receptoru. Inhibuje NMDA / glycinem stimulované zvýšení intracelulárního Ca2+, snižuje vnitřní proudy vyvolané aplikací NMDA na pruhované neurony a blokuje excitační postsynaptické potenciály zprostředkované NMDA receptorem.Značné důkazy naznačují, že FBM interaguje s místem rozpoznávání glycinu necitlivým na strychnin na komplexu receptorů NMDA.FBM inhibuje vazbu antagonistů glycinu s vysokou afinitou v tomto místě a jeho antikonvulzivní účinky v několika experimentálních modelech jsou blokovány glycinem a syntetickými sloučeninami glycinu.

• Topiramát: Topiramát (TPM) sulfamate derivace je aktivní proti parciálních a generalizovaných záchvatů u lidí. TPM je nově vyvinutá antikonvulzivní látka schválená k použití od roku 1998. Je charakterizován složitým mechanismem účinku. TPM má široké spektrum účinku moduluje napěťově aktivované sodíkové kanály a přítok kationtů přes receptorové kanály AMPA a KA. Dalšími mechanismy působení jsou potenciace proudů zprostředkovaných GABAA receptorem a inhibice izoenzymů karboanhydrázy. TPM také inhibuje karboanhydrázu, ačkoli, stejně jako ZNS, tento účinek není věřil, že přispívá k jeho antiepileptickému účinku.

antiepileptika s neznámými mechanismy účinku 28, 29, 30:

• Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) je nově vyvinutá antikonvulziva, která byla schválena pro klinická použití. LEV je pyrolidin, S-enantiomer etylového analogu piracetamu, široce používaného nootropního činidla u starších osob. Bylo hlášeno, že synaptický váčkový protein SV2A s hmotností asi 90 kDa je specifickým vazebným místem LEV. To, spolu se silnou korelaci mezi vazebné afinity LEV a LEV deriváty a jejich anti-záchvatů energie, že LEV se chová modulací exocytolic funkce SV2A. LEV tedy možná zvyšuje uvolňování inhibičního neurotransmiteru. LEV má presynaptický mechanismus působení odlišný od ostatních AED. LEV a LTG byly schopny snížit amplitudu I trvání PDSs, stejně jako souběžné zvýšení intracelulárního Ca2+ v závislosti na koncentraci. Na vysoké koncentrace, mimo terapeutický význam, LEV vyvolané malé snížení maximální amplitudy a prodloužení fáze rozkladu GABA-gated proudy. Další experimentální práce ukázaly, že touto látkou se nemění ani základní buněčné funkce, ani normální neurotransmise 31.

závěr: podle definice jsou epilepsie skupinou poruch. Existuje okamžitá potřeba plně porozumět mechanismu účinku každého AED individuálně, abychom pochopili fyziologii cesty záchvatů a pro lepší léčbu epilepsií. Z aktuálně dostupných důkazů založených na posouzených údajích lze usoudit, že GBP, LEV, LTG. Bylo zjištěno, že OXC, PGB, TPM, TGB a ZNS jsou vhodné pro doplňkovou léčbu refrakterních parciálních záchvatů. U dospělých lze k léčbě refrakterních parciálních záchvatů u dětí použít také GBP, LEV, LTG, OXC a TPM.

mechanismus účinku protizáchvatových léků na post-synaptické receptory GABA jsou Barbituráty, Benzodiazepiny, Vigabatrin, Valproát Sodný, Gabapentin, Tiagabin, nebo prostřednictvím inhibice akce na napětí citlivé iontové kanály jsou Fenytoin, Karbamazepin, Lamotrigin, Topiramát, Zonisamid, nebo prostřednictvím inhibice typu “ T “ vápník aktuální jsou Ethosuximid, Trimethadione a Valproát Sodný. Budoucnost léčby epilepsie je zaměřena na mechanismus účinku jednotlivých léků a na pacienta.

1. Croucher, M. J., Meldrum. B. S., Krogsgaard-Larsen P., antikonvulzivní aktivita inhibitorů absorpce GABA a jejich proléčiv po centrálním nebo systémovém podání. EUR 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agonisté jako antiepileptika. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., GABAergní mechanismus v patogenezi a léčbě epilepsie. Br J Pharmacol Cl 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. a., Porter, R. J., antiepileptika: farmakologické mechanismy a klinické účinnosti s ohledem na slibné vývojové fázi sloučeniny. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.
5. Holandsku. K. D. McKeon a. C., Canney D. J., D. F. Covey, Ferrendelli J. a., Relativní antikonvulzivní účinky GABA-mimetické a Gaba-modulační prostředky. Epilepsie 1992, 33, 981-986.
6. Taylor C. P., Vartanian. M. G., Černá R. D., farmakologie CI-966, silný inhibitor vychytávání GABA, in vivo a u pokusných zvířat. Droga Dev Re 1990, 21, 195-215.,
7. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen K. E et al., Charakterizace Tiagabinu, nového silného a selektivního inhibitoru absorpce GABA. Eur J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
8. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., antikonvulzivní účinek excitačních aminových antagonistů. Věda 1982, 216, 899-901.
9. Leander J. D., Rathbun r. c., Zimmerman, D. M., Antikonvulzivní účinky fencyklidinu-jako drogy: vztah t N-methyl-D-asparagové kyseliny nepřátelství. Brain Res 1988, 454, 368-372.
10. Meldrum B., excitační aminokyseliny při epilepsii a potenciální nové terapie. Epilepsie Res 1992, 12, 189-196.
11. Rogawski m. receptor NMDA, antagonisté NMDA a terapie epilepsií. Drogy 1992 44, 279-292.
12. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, randomizované. Placebem kontrolovaná studie topiramátu u primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. Studijní skupina Topiramate YTC. Neurologie, 1999, 51, 1162-1165.
13. Barchi, L., mutace iontových kanálů ovlivňující svaly a mozek. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
14. Catterall, W. Acelulární a molekulární biologie napěťově řízených sodíkových kanálů. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
15. Porter, R. J., & Rogawski, M. a., Nová antiepileptika: od šťastné náhody k racionální objev. Epilepsie 1992, 33 (1). S1-S6.
16. Dolphin, a. C., Napěťově závislé kalciové kanály a jejich modulace neurotransmiterem a G proteiny. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
17. Yamaguchi, s., & Rogawski, m. a., účinky antikonvulziv na záchvaty vyvolané 4-aminopyridinem u myší. Epilepsie Res 1992, 11, 9-16.
18. Loscher, W. valproát: přehodnocení jeho farmakodynamických vlastností a mechanismů účinku. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
19. Rabow, L. E., Russek, S. J., & Farb, D. H., z iontových proudů, aby genomová analýza: nedávné pokroky v GABAA receptor výzkumu. Synapse 1995, 21, 189-274.
20. Meldrum, B. S., Glutamát jako neurotransmiter v mozku: přehled fyziologie a patologie. J Nutr 2000, 130, 1007S-1015S.
21. Brodie, M, J, & Dichter, M. a., antiepileptika. N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
22. Rho, Jm, & Sankar, R., farmakologický základ antiepileptického účinku léku, epilepsie 1999, 40, 1471-1483.
23. Tripathi K. D., Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ‚ s medical publishers (P) Ltd. 6. vydání, 406-409.
24. Schauf, C. L. Zonisamid zvyšuje pomalou inaktivaci sodíku v přípravku MyxicoJa. Brain Res 1987, 413, 185-189.
25. Davies, J. a., mechanismy působení antiepileptik. Záchvaty 1995, 4 267-272.
26. Dichter, M. a., & Brodie, M. J., Nová antiepileptika. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
27. Studie R. E, & Barker, J. L., Diazepam a (-)-pentobarbital: kolísání analýza odhaluje různé mechanismy pro zesílení y-aminomáselné kyseliny, reakce v kultivované centrální neurony. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78, 7180-7184.
28. Brodie, m.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
29. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
30. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
31. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G., & Calabresi, P. Elektrofyziologické akce felbamát na krysy striatální neurony. Eur J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.