1

To bylo téměř osm let, co Vioxx® byl stažen společností Merck z trhu, vyvolala intenzivní diskusi o roli inhibitory enzymu COX-2 hrají v což způsobuje infarkty a mrtvice. Od té doby, jiné léky ve třídě od Pfizer, Novartis, Merck byly staženy (přípravek bextra®); se nepodařilo být schválen (Arcoxia®, Prexige®); nebo byly zachovány na trh v USA s „black box“ varování na štítku (Celebrex®).

COX-2 je jedním ze dvou podobných enzymů, které chrlí krátkodobé tuky nazývané prostaglandiny. Druhý, COX-1, pracuje v krevních destičkách-buňkách v krvi, které se drží pohromadě v prvních fázích srážení. COX-2 je aktivní v buňkách, které lemují krevní cévy. Tyto enzymy mají v těle různé, silné a často kontrastní účinky. Například nízké dávky aspirinu chrání proti infarktu a mozkové mrtvice tím, že blokuje COX-1 z tváření a prostaglandinů s názvem tromboxanu A2 v destičkách. Na druhé straně je COX-2 důležitějším zdrojem prostaglandinů, zejména těch, které se nazývají prostocyklin, který způsobuje bolest a zánět.

inhibitory COX-2 jsou podtřídou nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), mezi nejběžnější léky konzumované na planetě. Starší Nsaid zahrnují léky jako Naprosyn, který inhibuje převážně COX-1; Advil®, který inhibuje COX-1 a COX-2; a Voltaren® a Mobic®, které většinou inhibují COX-2. Novější léky byly vyvinuty, protože cílení COX-2 snížilo závažné gastrointestinální vedlejší účinky, jako jsou krvácivé vředy. Agresivní reklama přímo na spotřebitele však znamenala, že léky jako Vioxx a Celebrex byly užívány většinou pacienty, kteří nikdy neměli problémy s GI se staršími, levnějšími NSAID.

Těsně před Celebrex a Vioxx byla schválena a zahájena, skupina vedená Garret FitzGerald, MD, vedoucí katedry Farmakologie a ředitel Ústavu pro Translační Medicíny a Léčiv na univerzitě, poznamenal, že oba léky potlačeny prostacyklinu v člověka, což se odráží v jeho hlavní metabolit v moči, PGI-M. Na základě potenciálně kardioprotektivní vlastnosti prostacyklinu, který uvolňuje cévy a unglues destiček ve zkumavce experimenty, tým předpověděl, že vypnutí této ochrany s inhibitory by způsobit srdeční infarkt a mrtvice.

o více než 10 let později je nyní jasné, co inhibitory COX dělají v těle. Osmi placebem kontrolovaných, randomizovaných studií, provedených najít nové využití těchto léků, ukázal, že oni představují kardiovaskulární riziko, podobný ve velikosti k, které vyplývají z kuřák nebo diabetik, poznámky FitzGerald. „Navzdory tomu pokračovala diskuse o tom, jak k tomu všemu došlo, až dosud.“

argumenty proti navrhovanému mechanismu byly trojnásobné. Nejprve bylo navrženo, že COX-2 neexistoval za normálních okolností ve výstelce krevních cév a CHZO-M pocházel z jiného zdroje. Ledviny byly navrženy jako zdroj některými vědci. Za druhé, i kdyby byl prostacyklin v krevních cévách blokován, převzaly by se další ochranné mechanismy, zejména tvorba oxidu dusnatého (NO). A za třetí, i když NSAID zvyšují krevní tlak, bylo navrženo, že toto pozorování nesouvisí s COX-2 a léčba vysokého krevního tlaku by problém vyřešila.

Fitzgeraldova skupina nyní „uzavřela smyčku“ svými dřívějšími klinickými studiemi a odpověděla na tyto otázky v článku právě publikovaném v Science Translational Medicine. V něm potvrzují, že COX-2 je exprimován v buňkách lemujících krevní cévy a že jeho selektivní odstranění předurčuje myši ke srážení krve a vysokému krevnímu tlaku. Tyto myši, stejně jako lidé užívající inhibitory COX-2, také zaznamenávají pokles CHZO-m. A co víc, Penn skupina zjistila, že COX-2 v obložení buňky řídí expresi eNOS, enzym, který dělá NE v těle. „Takže spíše než nahrazení chybějícího prostacyklinu, jak navrhli jiní, se no ztrácí a zesiluje účinky inhibice COX-2 na kardiovaskulární systém,“ říká FitzGerald.

ztracené NO nemusí být jediným krokem, který zvětšuje účinky ztráty prostacyklinu. V druhém papíru, která byla zveřejněna v dubnu 2012, v Proceedings of the National Academy of Sciences, FitzGerald skupiny ukazuje, že arachidonové kyseliny, tuk v členění podle COX-2, aby se prostacyklinu, může být posunována dolů jinou cestou, aby se nové série nebezpečné tuky, zvané leukotrieny, když COX-2 je narušen.

klinické studie ukázaly, že ti, kteří jsou nejvíce ohroženi inhibitory COX-2, jsou pacienti, kteří již mají srdeční onemocnění. Skupina Penn však nyní navrhuje širší důsledky. Zde skupina řeší jeden aspekt diskuse, což ukazuje, že narušení COX-2 způsobuje ztuhnutí tepen u myší. Tento výsledek je provokativní, protože randomizovaných studií Vioxx a Celebrex u pacientů s nízkým rizikem srdečních onemocnění detekováno zvýšení srdeční infarkt poté, co pacienti užívali léky pro více než rok. Tyto současné studie Penn zvyšují znepokojivou vyhlídku, že pacienti zdraví srdce užívající NSAID po delší dobu mohou postupně zvyšovat riziko infarktu a mrtvice postupným zpevňováním tepen.

„nicméně to nejsou všechny špatné zprávy,“ říká FitzGerald. Toto riziko ztvrdnutí tepen bylo u myší sníženo snížením tvorby leukotrienu blokováním kritického proteinu zvaného protein aktivující 5-lipoxygenázu nebo klapka. Inhibitory klapek jsou již ve studiích u lidí, aby zjistili, zda fungují při astmatu. Možná, FitzGerald uzavírá, že nyní mohou najít další použití-chránit srdce před NSAID.