Alfa blokátory: mechanismus účinku a použití pro hypertenzi

obrázek: „Pills“ od kev-shine. Licence: CC BY 2.0

vysoký krevní tlak

Definice a Klasifikace Hypertenze

vysoký krevní tlak je klinicky definována jako stav, ve kterém jsou alespoň 2 zvýšené hodnoty krevního tlaku odděleně. V současné době jsou nejoblíbenějšími kritérii používanými při definici a klasifikaci hypertenze kritéria navržená smíšeným Národním výborem. Toto je zveřejněno v jejich sérii zpráv, poslední je JNC 8.

i když diagnóza je na základě této klasifikace a může předpovědět prognózu pro pacienta, málokdy nám dát jasný obraz o tom, co způsobilo hypertenze začít.

Tam je ještě tolik, aby se dozvěděli o specifických poruch ze složek, které hrají klíčovou roli v udržování normálního krevního tlaku, tj. autonomního nervového systému, baroreceptors, renin-angiotenzin-aldosteronový systém, a ledviny. Četné studie však naznačují, že multifaktoriální abnormality se podílejí na změně udržování krevního tlaku.

rizikové faktory hypertenze

mnoho známých rizikových faktorů je spojeno s patogenezí hypertenze. Bylo prokázáno, že faktory, jako je špatná strava, sedavý životní styl a komorbidity, mají přímou souvislost s vývojem hypertenze u osob patřících do různých věkových skupin. Navíc, non-modifikovatelné faktory, jako je věk, dědičnost a pohlaví byly vymezeny nějak dát osoby v riziku vzniku hypertenze.

naštěstí je již v současné době k dispozici mnoho způsobů léčby. Tyto způsoby jsou také navrženy tak, aby vyhovovaly různým klasifikacím hypertenze, což je činí účinnějšími mezi jejich cílovou klientelou.

adrenergní receptory

jednou z klíčových složek, které regulují vaskulární tón, je autonomní nervový systém. Adrenergní stimulace sama o sobě moduluje odpor průtoku krve na krátkou dobu, zatímco v kombinaci s jinými složkami, jako jsou hormony a objem krve, se stává dlouhodobým modulátorem krevního tlaku. Důležitou roli v tomto mechanismu hrají také katecholaminy, které stimulují adrenergní receptory, jmenovitě norepinefrin, epinefrin a dopamin.

kromě katecholaminů, které působí jako neurochemické vysílače, se na aktivaci adrenergních receptorů podílejí také regulační G proteiny a druzí poslové, jako je cGMP. Je také známo, že tyto receptory jsou specifické pro typ neurotransmiteru, na který se váží. Navíc jsou specifické pro typ reakce, kterou produkují, jakmile je na ně neurotransmiter vázán. Z tohoto důvodu jsou rozděleny do různých typů: α, α2, β1 a β2.

Sympatického Nervového Odpověď

Role Cévního Systému v Sympatického Nervového Odpověď

Obrázek: „Krevní Tlak“ BruceBlaus. Licence: CC BY 3.0

α-adrenergní receptory mají větší afinitu a reagují více na norepinefrin než epinefrin, zatímco opak je tomu u β-adrenergních receptorů. Všechny tyto receptory se liší svým množstvím a distribucí v celém těle. Například α1 receptory se nacházejí četné v hladkém svalstvu, včetně těch, které obklopují krevní cévy.

pokud jsou vyvolány katecholaminy, například když máte úzkost, tyto receptory způsobují kontrakci hladkých svalů, což vede ke zúžení lumenu krevních cév. To zase zvyšuje odolnost proti průtoku krve v daném segmentu oběhového okruhu a tím i krevní tlak.

Role ledvin v sympatické nervové odpovědi

kromě oběhového systému se α1 adrenergní receptory nacházejí také v ledvinách. Při stimulaci tyto receptory způsobují, že renální tubuly ledvin reabsorbují sodík. To vede ke zpětnému odběru vody směrem k tubulu a ke snížení výdeje moči. To znamená, že objem krve se zvyšuje a nakonec se zvyšuje krevní tlak.

tento mechanismus, spolu s vazokonstrikcí, je považován za obranný mechanismus aktivovaný tělem během fyziologického stresu. V případech, kdy tkáně potřebují účinnější přísun živin a kyslíku (např. během „boje nebo letu“), účinnost je dosažena zvýšením rychlosti a objemu krve protékající krevními cévami. To je umožněno vazokonstrikcí a reabsorpcí sodíku ledvinami.

přestože patří do stejné skupiny jako receptory α1, α2 adrenergní receptory skutečně projevují účinky, které jsou poněkud protichůdné s účinky prvního. Ty se nacházejí v pre-synaptických buňkách post-gangliových nervových terminálů. Tyto terminály skutečně produkují katecholamin norepinefrin, který je schopen se vázat na α-adrenergní receptory. α2 receptory však konkrétně hrají klíčovou roli v mechanismu negativní zpětné vazby při uvolňování tohoto katecholaminu. Ty fungují jako přepínač, který zabraňuje tomu, aby se α1 receptory zhoršily.

β-receptory a jejich funkce

jiné receptory zahrnují β1 a β2 adrenergní typy, které stimulují různé hladké svaly a další tkáně v těle. Zde jsou příklady jejich cílových orgánů a jaké reakce vyvolávají, když jsou stimulovány:

při léčbě hypertenze existují ve skutečnosti různé možnosti léků, které se zaměřují na specifické receptory. Být více konkrétní, léky, které buď trápit (sympatomimetika), nebo znepřátelit (sympatolytika) solidární reakci přinesla tyto adrenergní receptory existují.

α-Adrenergních Receptorů Blokátory Mechanismus účinku

Obrázek: „Kategorie adrenergních receptorů, jejich signální transdukce a jejich účinky“ Sven Jähnichen. Licence: CC BY-SA 3.0

účinky blokátorů α-adrenergních receptorů na receptory jsou do značné míry jednoduché. Tyto léky se váží na α receptory a mohou zůstat tímto způsobem buď reverzibilně nebo nevratně.

reverzibilně vázané léky

u reverzibilně vázaných léků, jako je Fentolamin, prazosin a námelové deriváty, účinky závisí na jejich skutečné přítomnosti v těle. To znamená, že jakmile je lék zcela vyloučen z oběhu, účinky léků také ubývají. Jednoduše řečeno, léky s kratšími poločasy poskytují pouze krátkodobé účinky.

nevratně vázané léky

nevratně vázané léky na druhé straně nemusí zůstat v tkáních a krevním řečišti, aby mohly mít účinky. Tito konkrétní antagonisté skutečně mění receptory trvale, což je činí nereagujícími na stimulaci katecholaminu. Léky, jako je fenoxybenzamin, reagují za vzniku sloučenin, které se trvale vážou na α receptory, což jim umožňuje udržovat jejich účinky i přes jejich poločas.

aby se cílové orgány vrátily do předléčeného stavu, musí syntetizovat nové receptory, které mohou chvíli trvat. Tyto léky jsou skutečně užitečné, pokud je požadováno delší trvání účinku. To však může také představovat rizika pro pacienty, kteří mohou potřebovat aktivní odpověď α1, jako je kardiovaskulární šok, nebo pro ty, kteří potřebují podstoupit hemodialýzu.

blokátory α-adrenergních receptorů pro hypertenzi

blokátory α-adrenergních receptorů jsou poněkud populární ve farmakologické léčbě hypertenzních mimořádných událostí a chronické hypertenze. Ve většině případů se však α-adrenergní antagonisté používají ve spojení s jinými antihypertenzivy, aby se dosáhlo dlouhodobější a účinnější odpovědi.

Alfa blokátor: Phenoxybenzamine

Obrázek: „Phenoxybenzamine“ Mark Hrachu. Licence: Public Domain

Jak již bylo zmíněno, tento lék má nevratný závazný účinek na receptory, což umožňuje projevit jeho anti-zúžené cévy účinek po dobu až 48 hodin. To z ní dělá oblíbenou lék pro pacienty, kteří mají podstoupit operaci pro feochromocytom (adrenální medulární nádor) nebo pro ty, kteří by chtěli spravovat nemoc konzervativně. Je selektivní pro α1 receptory, ale může se také vázat na histamin, acetylcholin a serotonin. Obvykle se užívá za orem.

alfa blokátor: Prazosin

Obrázek: „Prazosin“ Jü. Licence: Public Domain

Prazosin je velmi selektivní antagonista α1 receptoru. Je známo, že se váže na α1 receptory 1000x častěji α2, což z něj činí dobré antihypertenzní činidlo. To také vysvětluje, proč je tento lék velmi populární při léčbě benigní hyperplazie prostaty, protože rozšiřuje krevní cévy a uvolňuje hladké svaly prostaty. Vykazuje své účinky, aniž by způsoboval vedlejší účinky způsobené stimulací jiných adrenergních receptorů, jako je tachykardie (blokáda α2).

Ostatní: Terazosin a Doxazosin

Podobné léky, jako jsou terazosin a doxazosin jsou také vyvinut s cílem pomoci udržet krevní tlak u pacientů s hypertenzí. Tyto léky se obvykle nepodávají jako monoterapie hypertenze. Jak již bylo zmíněno dříve, tato rodina α receptorů jsou reverzibilně vázán na jejich cílové receptory a vyžaduje dostatečné množství v oběhu tak, aby pro léčebné účinky se dostavují.

Alfa Blokátor: Fentolamin

Obrázek: „Fentolamin“ Jü. Licence: Public Domain

tento lék kompetitivně blokuje oba α adrenergní receptory. Jeho blokující účinek na α2 receptory umožňuje norepinefrinu zůstat déle v synapsích, což způsobuje vedlejší účinky, jako je tachykardie. Běžně se používá k léčbě hypertenzních příznaků a příznaků feochromocytomu.

Alfa-Blokátory: Labetalol a Karvedilol

i když běžně identifikován jako β-blokátory, tyto dva léky skutečně mít nějaké α1 receptor znepřátelení účinky. Běžně se používá při hypertenzních mimořádných událostech.

další použití blokátorů α-adrenergních receptorů

ve skutečnosti existuje populárnější klasifikace léčiv používaných pro kontrolu hypertenze. Pokud se používají, obvykle se podávají ve spojení s jinými hypertenzními léky, aby se dosáhlo terapeutických účinků. Antagonisté α adrenergních receptorů jsou však velmi běžní v jiných stavech, které vyžadují lokální vaskulární relaxaci, svalovou relaxaci a podobně.

benigní hyperplazie prostaty (BPH)

již zmíněným příkladem je BPH, který je velmi častý u starších mužů. V tomto stavu se svalové tkáně tvořící prostatu, která obklopuje močovou trubici, napíná, což způsobuje problémy s močením. S pomocí léků, jako jsou α adrenergní blokátory, se tyto svaly uvolňují a umožňují močové trubici udržet průchodnost.

Erektilní Dysfunkce

Další poněkud populární použití pro α adrenergní blokátory je v léčbě erektilní dysfunkce. Od fyziologie erekce penisu se skládá hlavně z dilatace cév vložené v corpus cavernosum a corpus spongiosum, cGMP fosfodiesterázy (enzym, který degraduje druhé posly) inhibitory jako je sildenafil, má k dispozici na pomoc pacientům udržet erekci během sexuální aktivity. Ačkoli byl původně vyvinut pro řízení krevního tlaku, stal se široce dostupný pro léčbu erektilní dysfunkce.