Citlivost a Specifičnost Hydroxidu Draselného Stěr a Plísňové Kultury Relativní Klinického Hodnocení v Hodnocení Tinea Pedis: Souhrnná Analýza

Abstrakt

Pozadí. Publikováno je relativně málo studií zkoumajících citlivost a specificitu nátěru hydroxidu draselného (KOH) a vyšetření houbové kultury tinea pedis. Cíl. Vyhodnotit citlivost a specificitu Koh stěru a houbové kultury pro diagnostiku tinea pedis. Metod. Byla provedena souhrnná analýza dat z pěti podobně provedených bioekvivalenčních studií pro antimykotika. Data z 460 pacientů zařazených do vozidla náručí tyto studie s klinickou diagnózu tinea pedis podporován pozitivní houbové kultury byly analyzovány 6 týdnů po zahájení studie ke stanovení senzitivity a specificity KOH stěr a plísňové kultury. Test. Pomocí klinických hodnocení jako zlatý standard, citlivost na KOH stěr a kultury byly 73.3% (95% CI: 66.3 na 79.5%) a 41,7% (34.6 49,1%), resp. Příslušné specifika pro kulturu a KOH nátěr byly 77,7% (72,2 až 82,5%) a 42,5% (36,6 až 48,6%). Uzavření. Koh stěr a plísňová kultura jsou doplňkovými diagnostickými testy pro tinea pedis, přičemž první z nich je citlivějším testem těchto dvou a druhý je konkrétnější.

1. Úvod

Tinea pedis je dermatofyt infekce z plantární nohy nebo nohy webové prostory, nejčastěji způsobená Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes a Epidermophyton floccosum . Předpokládá se, že až 70% světové populace bude v určitém okamžiku svého života postiženo tinea pedis .

ačkoli je často snadno diagnostikováno klinickým vyšetřením, potvrzení infekce tinea pedis diagnostickými testy pomáhá odlišit onemocnění od jiných kožních stavů, které vytvářejí podobný klinický obraz . Dvě běžně používané laboratorní metody pro diagnostiku tinea pedis jsou houbová kultura a hydroxid draselný (KOH) vyšetření kožních škrábanců na houbové prvky. I když se při diagnostice tinea pedis často spoléháme na Koh nátěr a/nebo kulturu, citlivost a specificita těchto postupů byla hlášena pouze v omezeném počtu studií. V roce 1993 Miller a Hodgson uvedli citlivost 77% vyšetření KOH s použitím kultury jako zlatého standardu (tj. Je zajímavé, že z 194 kultivačně negativních vzorků bylo 74 pozitivních vyšetřením KOH, což přineslo specificitu 62% . Z nich je třeba předpokládat, že některé z těchto pozitivních vyšetření KOH byly navzdory negativní kultuře skutečnými pozitivy. To znamená, že nesoulad mezi houbovou kulturou a výsledky vyšetření KOH je příliš velký. Proto je třeba zpochybnit platnost používání kultury jako zlatého standardu.

V jedné nedávné studii 2,427 pacientů, citlivost a specifičnost KOH vyšetření tinea pedis bylo zjištěno, že 95.7% a 69.6%, respektive, ve vztahu ke kultuře zlatý standard . Zajímavé je, že studie zjistila, že procento pacientů, léčících se s klinickou diagnózu tinea pedis, která měla kůži kultur pozitivních na houby bylo pouze 36,6%, zvýšení otázku, zda kultura je optimální zlatý standard pro vyhodnocení diagnostických testů pro tinea pedis. Alespoň jedna studie ukázala podobný rozpor mezi mezi klinickou diagnózu tinea pedis a houbové kultury, s méně než třetina pacientů léčících se s klinickou diagnózou onemocnění s pozitivní kultury . Mezi příklady toho, jak může kultura chybět diagnóza tinea pedis, patří chyba vzorkování z postižené nohy, použití vadného kultivačního média, a nesprávné zacházení s kultivačním médiem.

stanovení zlatého standardu pro test je někdy jednoduché, ale někdy obtížné, jako je tomu v případě tinea pedis. Pro rakovinu plic, například, jeden by mohl porovnat rentgen hrudníku vzhledem ke zlatému standardu histologie tkáně. Tady, není pochyb o tom, že histologie tkáně téměř rovnoměrně způsobuje nebo porušuje diagnózu, zatímco rentgen hrudníku vás může nechat hádat. A skutečně, jeden přirozeně přiřazuje specificitu a citlivost testu vzhledem ke zlatému standardu, který axiomaticky musí mít v podstatě 100% citlivost a 100% specificitu. S plísňová kultura, člověk nemusí vždy kultury pozitivní organismy v tvář skutečné infekce byla definována jako jeden z možných zlatý standard, pozitivní KOH stěr a klinické známky infekce. Opravdu, druhý odběr vzorků na stejných nebo později může odhalit pozitivní kulturu, i když počáteční vzorek dal negativní výsledek. Zatímco někteří mohou chtít definovat plísňové kultury jako samozřejmé, zlatý standard pro KOH zkoušku (protože můžete vidět a speciate přesné organismu), to není stejné ráže zlatý standard jako, řekněme, histologie nádoru může být pro hrudníku X-ray v rakovinu plic.

dilema nedostatku zlatého standardu pro diagnózu tinea pedis tedy představuje problém. Na klinice přijímáme pozitivitu kultury nebo Koh stěr jako indikující infekci, protože i v případě falešně pozitivního poškození lokální léčbou je nulové. Negativní testy nemusí odradit terapii na základě klinického podezření, protože testy jsou nedokonalé, a opět, rizika topické terapie jsou nulová. Pokud nemoc nezlepšila po 1-týdenní studie lokální antimykotika, jiné diagnózy, jako je plantární psoriázu, může se bavit a léčeni, řekněme, lokální steroidy. Dochází k tomu, že léčba je zvolena na základě pozitivní klinické diagnózy, i když tato kultura a KOH nátěry mohou toto rozhodnutí podporovat, pokud jsou pozitivní. To znamená, že klinická diagnóza-byť nedokonalá a subjektivní-je v praxi zlatým standardem.

Pro klinické zkoušky, jako jsou ty, které používá k prokázání účinnosti na US Food and Drug Administration (FDA), výběr zlatý standard, podle kterého definovat infekce by v ideálním případě být perfektní a objektivní—luxusní nemáme s jednou metrikou na jednom místě v čase. V tomto případě se nejedná o jeden test předpovídající skutečný výsledek, ale spíše o samotný výsledek. Proto pro studie FDA člověk definuje pozitivní jako trojitý pozitivní (klinický, KOH a kultura) a negativní jako trojitý negativní .

V této souhrnné analýze údajů z pěti obdobně provádí bioekvivalenční studie pro antimykotika, se snažíme vytvořit citlivost a specifičnost KOH a kultury v diagnostice tinea pedis, pomocí klinických hodnocení jako zlatý standard.

2. Metody

2.1. Populační studie a sledované vlastnosti

484 pacientů v této souhrnné analýze byli účastníci randomizováni do vozidla, v pěti předchozím 3-way, randomizovaná, paralelní skupinová dvojitě zaslepených vehikulem kontrolovaných klinických bioekvivalenčních studiích zahrnujících použití zkoušené a referenční antimykotik proti tinea pedis infekce. Pro každou z pěti studií bylo získáno schválení institucionální revizní komise. Nejstarší studie (studie č. 1), Nizoral (ketokonazol) krém 2% versus ketokonazol krém 2%, byl proveden v roce 2001 a podílí 292 pacientů (192 aktivní a 100 vozidel). Ve druhé studii (STUDIE č. 2), Spectazole (ekonazol nitrát) krém 1% versus ekonazol dusičnan krém 1%, byla provedena v roce 2002 a zahrnoval 252 pacientů (165 aktivní a 87 vozidla). Třetí studie (STUDIE č. 3), Lotrisone (klotrimazol 1%/betamethason dipropionát 0.05%), pleťová voda proti klotrimazol 1%/betamethason dipropionát výši 0,05% krém, byl proveden na konci roku 2002 a podílí 399 pacientů (312 aktivní a 87 vozidla). Čtvrtá studie (STUDIE č. 4), Loprox (ciclopirox olamine) krém 0.77% versus ciclopirox olamine krém 0.77% bylo provedeno počátkem roku 2003 a zahrnovalo 462 pacientů (373 aktivních a 89 vehikul). Nejnovější studie (STUDIE č. 5), Loprox (ciclopirox olamine) aktuální pozastavení 0.77% versus ciclopirox olamine aktuální pozastavení 0.77% byl proveden na konci roku 2003 a podílí 603 pacientů (482 aktivní a 121 vozidla). Všechny studie vybrané pro toto souhrnné analýze byly podobné z hlediska designu studie, charakteristiky pacienta, začlenění a kritéria pro vyloučení, nemoci subjekt zkoumány, léčebných režimů, a výsledek proměnné měřené.

všichni účastníci těchto studií byli buď zdraví muži, nebo netěhotné, neléčící ženy ve věku 18 a více let. Ve studii nástup, účastníci byly diagnostikovány klinicky tím, že jeden z autorů (HY) s tinea pedis, definovanou pomocí erytém skóre alespoň 1/3, svědění skóre alespoň 1/3, škálování skóre nejméně 2/3, a celkové skóre alespoň 4/18. Účastníci měli také pozitivní KOH stěr a měla pozitivní kultury Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, nebo Epidermophyton floccosum před randomizací. Tam byly 1,524 pacienti randomizováni do skupiny s aktivní léčbou a 484 přijímat vozidel.

subpopulace zajímavé v této souhrnné analýze byly pacienti randomizovaní do ramen vehikula ve výše uvedených studiích terapeutické ekvivalence. Plísňové kultury (pozitivní/negativní), KOH nátěru (pozitivní/negativní), a klinické účinnosti (přítomnost/nepřítomnost nemoci) posouzení byly provedeny 4 a 6 týdnů po zahájení 4-týdenní léčebný režim. Klinické hodnocení bylo provedeno pro cílovou oblast jednou nohou pomocí každé z šesti klinických parametrů—zarudnutí, škálování, fissuring, bulla formace, svědění a pálení—hodnoceny 0-3 měřítku, kde , , , a . Klinické vyléčení bylo dosaženo, pokud skóre závažnosti pro každý ze šesti parametrů bylo 0 nebo 1 s kombinovaným skóre 2 nebo méně. To znamená, že pro účely tohoto rukopisu není zajímavá léčba sama o sobě, ale spíše klinické hodnocení (bez ohledu na výsledek), protože se porovnává s výsledky KOH a kultury.

ramena vehikula studií, spíše než ramena vehikula a aktivní ramena, byla vybrána jednoduše k obohacení podílu pozitivních hodnot KOH nebo kultury na konci studie; z teoretických důvodů jsme však mohli použít všechny pacienty. Vozidla nebyla mezi studiemi identická, ale nemusí být. Současná analýza se zabývá pouze korelací KOH nebo kultury se samostatným hodnocením zlatého standardu, bez ohledu na to, jaký krém byl použit v hodnocené oblasti. Citlivost a specificita jsou inherentní vlastnosti testu. Jaké krémy, pokud existují, byly použity), ale spíše, jak dobře test (KOH nebo kultura) odráží skutečný stav (zlatý standard). Posuzuje se také konkrétní oblast nohy, ze které byl odebrán materiál pro KOH a kulturu. Klinické hodnocení dané oblasti, spíše než celé nohy, je zajímavé, protože zkoumáme KOH a kulturu materiálu odebraného z této konkrétní oblasti.

požadavek kultury, KOH a klinicky pozitivních pacientů na začátku byl také teoreticky cizí; sloužila však ke snížení počtu klinických falešně pozitivních výsledků v důsledku podmínek nedermatofytů. Ve skutečnosti se citlivost a specificita a derivační hodnoty PPV a NPV počítají z hodnocení V jednom okamžiku. V té době jsou skutečná pozitiva a skutečná negativa definována výběrem zlatého standardu, v tomto případě klinickým hodnocením. V tomto duchu jsme libovolně vybrali šest týdnů jako časový bod pro porovnání všech studií. Teoreticky jsme mohli použít pouze čtyřtýdenní data nebo kombinovat čtyřtýdenní a šestitýdenní data. Mělo se za to, že souhrnné šestitýdenní údaje poskytly dostatečnou velikost vzorku k vyvození závěrů, které jsou v nejlepším případě stejně hodnotovým rozsahem.

nakonec jsme se rozhodli neanalyzovat kombinaci Koh nátěru a kultury ve srovnání s klinickým hodnocením. Permutace dvojitých pozitiv, dvojitých negativů nebo nesouhlasných párů Koh nátěru a kultury ve vztahu k klinickému hodnocení je mnoho. Definice „pozitivního testu“ je diskutabilní—to znamená, že se počítají pouze dvojí pozitiva nebo se počítají nesouhlasné páry (které z definice obsahují jeden pozitivní)? Definice ovlivňuje výsledek citlivosti a specifičnosti. Bylo by příliš mnoho tabulek, které by uspokojily všechny zvědavosti čtenářů. Účelem tohoto rukopisu bylo vyhodnotit buď Koh stěr nebo kulturu vzhledem ke zlatému standardu. Pro účely rigorózní FDA studie, pozitivní nemoc je definována jako pozitivní KOH stěr a kultury a klinických hodnocení; negativní onemocnění je definováno jako negativní KOH stěr a negativní kultury a negativní klinické hodnocení.

2.2. KOH Stěr a Kultury Assay

Po čištění isopropanolem ubrousky, stěry byly odebrány sterilním 15-čepel z oblastí nohy s nejvíce klinicky zjevné onemocnění. Tyto oblasti byly typicky interdigitální a škálovací. Sklizené měřítku byly rozetřeny na podložní sklo, a kapka KOH 10% roztoku pak bylo přidáno, následuje krycí sklo a jemný vytápění s plamenem z utkání. Pod 40 x byl vzorek pozorován pro hyfy, artrokonidie a kvasinky do 3 hodin od přípravy. Sabouraud dextróza agar, Littmann-Oxgall agar, a Mycosel byly naočkovány pomocí sterilní techniky se zbývající rozsah na ostří po KOH stěr byl připraven. Média byla inkubována a vlhkost v místnosti. Kultury byly čteny v týdnech 1, 2, a 3. Pro kultury s růstem byl vyroben laktofenol-bavlněný modrý přípravek. Houby byly identifikovány na morfologii makroskopické (tj. barva, struktura, rychlost růstu, produkce pigmentu) a mikroskopické (tj.

2.3. Citlivost, Specificita, Pozitivní Prediktivní Hodnota (PPV) a Negativní Prediktivní Hodnota (NPV)

Pomocí klinických hodnocení jako zlatý standard, citlivost a specificita byla stanovena na KOH stěr a kultury pro každou součást studia a za celkové kombinované údaje. Před výpočtem celkové citlivosti a specificity byl proveden chí-kvadrát test heterogenity, aby se zjistilo, zda je legitimní shromažďovat údaje z jednotlivých studií . Citlivost byla definována jako podíl klinicky negativních hodnocení, která byla negativní na Koh nátěr nebo kulturu. Specificita byla definována jako podíl klinických selhání, která byla pozitivně testována na Koh nátěr nebo kulturu. Každý odhad citlivosti byl doprovázen přesnými 95% limity binomické spolehlivosti.

Před výpočtu KOH stěr a kultury citlivost, specificitu, PPV a NPV, citlivost a specifičnost generování křížových karet ze součástí studie Tabulky 5(b)-5(f) byly podrobeny chí-kvadrát testy pro různorodost s k-1 stupni volnosti (kde se z dílčích studií). Pokud by statistika heterogenity chí-kvadrát () nebyla statisticky významná (), bylo by legitimní sdružovat data studie komponent. Hodnota pro kultivační citlivost, specificitu, PPV, NPV a míru spontánního vyléčení byla 0.233 (), zatímco pro parametry Koh stěru byla 7.427 (). Bylo tedy přípustné vypočítat citlivost a specificitu pro souhrnné údaje ze studie.

2.4. Analýza dat

všechny statistické postupy byly provedeny jako dvouocasé testy pomocí statistického balíčku SAS, verze 8.2. Rozdíly byly považovány za statisticky významné, pokud .

3. Výsledky

3.1. Studie Populace

484 vozidlo pacientů v této souhrnné analýze zastoupeny 26% pacientů v souboru kombinované studium (). Mezi pacienty randomizovanými k aktivní léčbě nebo vehikulem nebyly v žádné z komponentních studií žádné významné rozdíly, pokud jde o demografické proměnné. Věk pacientů ve studii se pohyboval od 18 do 83 let s průměrem (SD) let (Tabulka 1). Rasové poměry byly 68% bělochů, 10% černochů, 20% Hispánců a 2% ostatních(Tabulka 2). Muži () tvořili 76% této populace, zatímco ženy () tvořily dalších 24% (Tabulka 3). Demografické členění v rámci komponentních studií bylo z větší části konzistentní.

3.2. Citlivost a specificita

dvacet čtyři pacientů bylo vyloučeno z hodnocení kvůli neúplnému sledování. Mezi 460 pacientů s kompletní data, 294 (64%) mělo negativní KOH stěr na 6 týdnů, 139 (30%) mělo negativní výsledky kultivace, a číslo s klinicky negativních zkoušek bylo 187 (41%) (Tabulka 4).

Pomocí klinických hodnocení jako zlatý standard, citlivost na KOH stěr a kultury byly 73.3% (95% CI: 66.3 na 79.5%) a 41,7% (34.6 49,1%) (Tabulka 5). Rozdíl mezi Koh stěrem a citlivostí na kulturu byl statisticky významný (, 2-sledoval Fishers přesný test). Kultura citlivosti součásti studie byly omezeny na relativně úzký rozsah 39.1 na 46,3%, zatímco ti, pro KOH stěr pestrá více široce od 58.7 na 91,3%. Nejvyšší citlivost na individuální kulturu, 46,3%, byla nižší než nejnižší citlivost na nátěr KOH 58,7%. Příslušné specifika pro kulturu a KOH nátěr byly 77,7% (72,2% až 82,5%) a 42,5% (36,6% až 48,6%). Rozdíl mezi specifiky kultury a Koh stěru byl také statisticky významný (). Kultura, specifika dílčích studií byly opět omezeny na úzký okruh 71.1% 83, 3%, zatímco ti, pro KOH stěr pestrá větší míře z 20,5% na 68.7%. Nejvyšší individuální specificita nátěru KOH, 68,7%, byla nižší než nejnižší specificita kultury 71,1%.

3.3. Pozitivní a negativní prediktivní hodnota

4. Diskuse

existují 4 hlavní podtypy tinea pedis: interdigital, mokasin, ulcerativní a zánětlivé. V závislosti na konkrétním podtypu onemocnění, se kterým pacient představuje, lékař je konfrontován s podmnožinou diferenciální diagnózy, aby zvážila, včetně alergické kontaktní dermatitidy, dyshidrotic ekzém, kandidóza, lupénka, erythrasma, a keratoderma. Pravděpodobně v důsledku širokého rozsahu tohoto diferenciálu několik studií zjistilo, že samotné klinické podezření je často nedostatečné k diagnostice tinea pedis . Konvenční dermatologie skutečně tvrdí, že pozitivní kultura hub je nezbytná pro definitivní diagnózu .

naše studie zkoumá citlivost a specificitu KOH stěru i houbové kultury při určování přítomnosti nebo nepřítomnosti tinea pedis pomocí klinického hodnocení jako zlatého standardu. Zatímco užitečné jako zlatý standard porovnat citlivost a specifičnost KOH stěr a kultury, klinická nemoc sama o sobě nemůže být považován za dokonalý zlatý standard, protože širokou škálu nondermatophyte podmínek vyvolat stejné klinické příznaky. V této studii vyžadovala vstupní kritéria pozitivní kulturu, KOH a klinické hodnocení. Používané krémy byly placebo. Proto by jakýkoli klinicky pozitivní subjekt ve 4. nebo 6. týdnu byl pravděpodobně pozitivní spíše kvůli tinea než jiným podmínkám. Problematické je také použití vyšetření KOH nebo houbové kultury jako zlatých standardů pro diagnostiku. Je možné, aby kultura byla negativní i za přítomnosti aktivního onemocnění. To je podporováno skutečností, že 59 460 pacientů zařazených do této studie měly negativní kultur na den 28 studie, ale pozitivní kultur v den 42. Je pravděpodobné, že velká část těchto pacientů měla falešně negativní kultury v den 28. Údaje z našich studií také naznačují, že u 185 ze 460 (40,2%) pacientů výsledky Koh stěru a plísňové kultury nekorelovaly ve 42.den studie. Konečně by se dalo uvažovat o použití klinického pozitivního a KOH pozitivního jako zlatého standardu pro kulturu a klinického pozitivního a kulturního pozitivního jako zlatého standardu pro KOH. Tímto způsobem může zlatý standard odrážet skutečnou přítomnost nebo nepřítomnost onemocnění lépe než samotné klinické hodnocení.

dokonalým zlatým standardem pro infekci musí být trojité potvrzení: pozitivní Koh nátěr, pozitivní kultura a klinické vyšetření v souladu s tinea pedis. Výsledky naší souhrnné analýzy ukazují, že Koh stěr a houbová kultura jsou doplňkovými laboratorními zkouškami, s vyšší citlivostí v prvním testu a vyšší specificitou v druhém.

Jedna síla naší studie bylo, že souhrnná analýza byla provedena na datech z 5 studií, které sdílí mezi sebou jeden klinický vyšetřovatel a jeden laboratoř provádějící KOH šmouhy a plísňových kultur. Konzistence výsledků mezi každou z 5 studií (tabulka 4) potvrzuje platnost našich výsledků. Mít všech 5 studií dokončených ve stejném vyšetřovacím centru je také potenciální slabinou studie, protože je těžší extrapolovat výsledky na jiná klinická prostředí. To platí zejména pro NPV a PPV, které souvisejí s prevalencí onemocnění v konkrétní populaci. Není jasné, zda lze NPV a PPV extrapolovat do jiných regionů, aniž by znali jejich místní míru prevalence onemocnění. Citlivost a specifičnost jsou navíc stejně dobré jako osoba provádějící zkoušku. Naše zjištění byla dosažena z rukou zkušených laboratorních techniků. Očekává se, že méně zkušení pozorovatelé budou mít nižší míru citlivosti a specificity pro své testy.

KOH stěr slouží jako dobrý screeningový test pro stanovení přítomnosti onemocnění, a to jak před, tak na konci léčby. Plísňová kultura, která může trvat až tři týdny, než se stane pozitivní, může sloužit jako konkrétnější potvrzující test. Náklady empirická léčba buď bez laboratorních testů, patří riziko, že chybějící alternativní diagnózy a náklady na léky používané k léčbě neexistující tinea infekce. Přesto je mnoho podezřelých případů tinea pedis léčeno empiricky, buď léky předepsanými lékaři, nebo pacienty, kteří se léčí volně prodejnými léky. Vzhledem k nedokonalé citlivosti KOH, tato strategie není zcela neplatné; nicméně, ty, kteří místo vysokou hodnotu na KOH může stále tvrdí, a oprávněně, že alternativní diagnóza může být dorazila rychleji v přítomnosti negativní KOH.

Střet Zájmů

autoři nemají žádné střety zájmů zveřejnit, pokud nebude stát nic získat materiál od zveřejnění tohoto rukopisu, který byl proveden jako akademická pronásledování. Nicméně, Barrie Levitt, MD je Chief Executive Officer of Taro Pharmaceuticals U.S. a. (Taro USA), Inc. a hlavním akcionářem mateřské společnosti Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. (Taro). Jacob Levitt, MD je viceprezidentem společnosti Taro USA a hlavním akcionářem společnosti Taro. Howard Yanofsky, MD byl smluvně Taro USA k provedení studií. Arash Akhavan, MD has no conflicts to declare.

Abbreviations and Acronyms

Poděkování

Díky Carl Rosenberg za pomoc při statistické analýzy prezentované v tomto rukopisu. Díky mykologické laboratoři v židovské Všeobecné nemocnici v Montrealu v Kanadě za provedení vyšetření a kultur KOH. Dr. Arash Akhavan měl plný přístup ke všem údajům ve studii a přebírá odpovědnost za integritu dat a správnost údajů analýzy. Studie, které obsahují tuto souhrnnou analýzu, byly 100% financovány společností Taro Pharmaceuticals U.S. A., Inc. Společnost Taro USA poskytla léky používané v těchto studiích.