Dyslipidemie: Aktuální postupy a Pokyny pro Léčbu

Kardiovaskulárních onemocnění postihuje více než jeden-třetina dospělých američanů a je hlavní příčinou úmrtnosti ve Spojených Státech a po celém světě.1 pouze 4, 5% osob starších 20 let splňuje ideální úrovně sedmi metrik kardiovaskulárního zdraví včetně hladin cholesterolu.1 z modifikovatelných rizikových faktorů, včetně kouření, hypertenze, cukrovky a obezity, bylo prokázáno, že dyslipidemie je nejsilněji spojena s infarktem myokardu (MI).1,2 Četné epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární riziko se zvyšuje výrazně, jako low-density lipoprotein cholesterolu (ldl-cholesterolu), zvyšuje.3,4 snížení Cholesterolu terapie jsou považovány za primárně odpovědné za snížení úmrtí v důsledku ischemické choroby srdeční v usa v posledních několika desetiletích, a tam je jasný vztah mezi LDL-C snižující terapie a zlepšení globální výsledky z kardiovaskulárních onemocnění.5-8 řízení dyslipidémie je i nadále základním kamenem primární a sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění a je hlavní ohnisko nedávné a probíhající studie.

V tomto článku budeme přezkoumá důkazy pro životní styl a farmakologické terapie dyslipidemie a bude shrnout a porovnat současné hlavní společenské zásady pro snížení cholesterolu terapií pro primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, se zvláštním důrazem na doporučení pro vhodný výběr pacientů pro LDL-C snižující terapie pro primární prevenci.

Toto hodnocení je na základě literární rešerše provedené v databázi PubMed pro články publikované mezi lety 1980 a 2016, pomocí kombinace následujících podmínek: cholesterol, hyperlipidemie, dyslipidemie, kardiovaskulární onemocnění, ateroskleróza, ischemická choroba srdeční, léčba. Rovněž byly přezkoumány odkazy v rámci získaných publikací.

Strategie Léčby,

Změny životního Stylu,

změny životního Stylu bylo prokázáno, že nižší hladiny cholesterolu v séru, s nejpozoruhodnější výhody plynoucí z diety a hubnutí. Dietní strategie pro zlepšení cholesterolu patří snížit příjem cholesterolu na <200 mg denně a snížení celkového příjmu tuků na <20 % celkového kalorického příjmu. Kromě toho bylo prokázáno, že zahrnutí vlákniny rozpustné ve stravě, esterů fytosterolů, sójových isoflavonů a ořechů snižuje LDL-C ve většině případů o 5-10 mg / dl.8 fyzická aktivita nesnižuje LDL-C nezávisle na úbytku hmotnosti, ale bylo prokázáno, že zlepšuje kardiovaskulární zdraví prostřednictvím jiných mechanismů a je základním kamenem hubnutí. Celkově lze díky úbytku hmotnosti, snížení příjmu cholesterolu a tuků v potravě snížit LDL-C přibližně o 10-15 %.9

Statiny,

Statiny jsou základem pro léčbu zvýšených hladin LDL-C a jsou nejvíce obyčejně předepsaný farmakologický činidlo, používané ke snížení LDL-C Statin léky inhibují hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy, rychlost limitující enzym v produkci cholesterolu, což vede ke snížení intrahepatální cholesterolu, up-regulace jaterních LDL receptorů a zvýšenou jaterní vychytávání LDL částic, a tím ke snížení hladiny LDL. Mnoho studií hodnotila účinnost statinů v primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (Tabulka 1).10-21 Jeden meta-analýza studiích statinů pro primární prevenci v low-rizikových pacientů s výchozí hodnotou LDL-C úrovně 100-160 mg/dL, zjistil, že s použitím statinů, 39 mg/dL snížení LDL-C byla spojena s 38 % relativní snížení rizika nefatální IM, koronární revaskularizace, mrtvice, nebo koronární smrt, stejně jako 10 % snížení relativního rizika v all-mortalitu.21 Kromě toho, high-intenzity statin terapie, definované jako ty, které jsou spojeny s ≥50 % snížení LDL-C, bylo prokázáno, že být spojena s další snížení LDL-C a zvýšení snížení relativního rizika nefatálního infarktu myokardu, koronární revaskularizace, mrtvice, nebo koronární smrt přibližně 15 %.21.

Otevřít v nové kartě
Otevřít ppt

Pacienti s diabetes mellitus mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s pacienty bez diabetu mellitus; konkrétně diabetes mellitus v nepřítomnosti předchozího im představuje podobné riziko ischemické choroby srdeční jako předchozí IM bez diabetes mellitus.22-24 Kromě toho, u pacientů s diabetes mellitus zkušenosti snížení kardiovaskulárních příhod s statin terapie podobné jako u pacientů se známou ischemickou chorobou srdeční bez diabetu.10,12 z těchto důvodů je diabetes mellitus považován za rovnocenný ischemické chorobě srdeční s ohledem na kardiovaskulární riziko a pokyny pro léčbu statiny, jak je popsáno níže.

navzdory dobře zdokumentovaným přínosům statinů je dodržování léčby u pacientů často zpochybňováno nepříznivými účinky. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinku se statiny je myalgie; nicméně, výskyt myalgie připsat statiny je často přeceňován na základě předchozí observační data a placebem kontrolované studie prokázaly téměř shodné sazby myalgie v statin a placebo skupiny.25-28 závažnější účinky, jako je rabdomyolýza, se vyskytují mnohem méně často, s incidencí přibližně 0, 04 %.29 reverzibilní transaminitida se vyskytuje přibližně u 0.4 % pacientů.29 důležité je také malé a na dávce závislé zvýšení rizika nově vznikajícího diabetu spojeného se statiny.30 zdá se, že riziko je přibližně 9 % a zvyšuje se s vyššími dávkami.31

Non-statin Terapie

kromě toho, že statiny, existuje několik dalších farmakologické terapie, které byly studovány pro řízení dyslipidemie. Cholestyramin, sekvestrant žlučových kyselin, byl první lék studoval, že prokázal schopnost k výraznému snížení hladin LDL-C, s přibližně 12 % snížení LDL-C a 19 % snížení relativního rizika v MI nebo kardiovaskulární smrt, když ve srovnání s placebem.32 vzhledem k nepříznivým účinkům zácpy a gastrointestinálního rozrušení je cholestyramin vyhrazen pro osoby s intolerancí statinů nebo s nedostatečnou odpovědí na terapii skvrn. Potenciální aditivní přínos snížení LDL-C a kardiovaskulárních příhod při současném užívání statinů a cholestyraminu nebyl prospektivně hodnocen.

Niacin (kyselina nikotinová), snižuje LDL-C krvi tím, že potlačuje jaterní produkci very-low-density lipoprotein cholesterolu (VLDL-C) a vyvolává high-density lipoprotein cholesterolu (HDL-C) v krvi, snížením clearance a přenosu lipidů do VLDL-C. Před použitím statinů byl niacin hodnocen proti placebu a bylo zjištěno, že je účinný při snižování celkového cholesterolu a snižování incidence nefatálního IM a případně mortality.33 navzdory tomu klinické studie hodnotící přidání niacinu k léčbě statiny u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nezjistily žádný další klinický přínos, ale zvýšení nežádoucích účinků.34,35

Ezetimib snižuje dietní a žlučových vstřebávání cholesterolu inhibicí střevní a jaterní Niemann-Pick C1-Like 1 protein, a tím ke snížení celkového cholesterolu a LDL-C úrovně. Časné studie srovnávající ezetimib s placebem v nepřítomnosti statinů zjistily, že ezetimib snižuje LDL-C přibližně o 15-20 %.36,37 nedávné rozsáhlé klinické studie hodnotící navíc ezetimib, aby se statiny u pacientů s předchozím akutním koronárním syndromem našel přibližně 24 % snížení hladin LDL-C a 6.4 % snížení relativního rizika kardiovaskulárního úmrtí, závažných koronárních příhod či nefatálních zdvih na 7 let.38

inhibitory PCSK9

Proprotein convertase subtilisin / kexin typu 9 (PCSK9) byl ohniskem nedávného výzkumu redukce LDL-C. PCSK9 působí degradací LDL receptorů, čímž snižuje příjem LDL v játrech.39 Inhibice PCSK9 vede ke snížení LDL receptor členění, zvýšené vychytávání LDL a nižší sérové hladiny LDL.40 studií ukázalo, že mutace ztráty funkce PCSK9 jsou spojeny s nižšími hladinami LDL-C a snížením kardiovaskulárního rizika.39 kromě toho, PCSK9 se zdá, podporují zánět a endoteliální dysfunkce, což vede k urychlení aterosklerózy, což naznačuje, že inhibice PCSK9 může zlepšit kardiovaskulární výsledky přes jiné mechanismy, než snížení LDL-C o samotě.41

zjištění ze studií dvou inhibitorů PCSK9 byla nedávno zveřejněna. Bylo zjištěno, že placebem kontrolovaná studie s alirokumabem u vysoce rizikových pacientů léčených statiny významně snižuje hladiny LDL-C o 62%, se 48% snížením závažných kardiovaskulárních příhod.42,43 Evolocumab byl také studován s placebem a ukázal podobné výsledky, bylo 61 % snížení LDL-C a 53 % snížení závažných kardiovaskulárních příhod.44,45 další velké, multicentrické klinické studie hodnotící jak alirokumab, tak evolokumab probíhají.42,46 oba inhibitory PCSK9 byly spojeny s podobným celkovým výskytem nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.47 US Food and Drug Administration schválil oba inhibitory PCSK9 jako doplněk stravy a maximálně tolerovanou terapii statiny u dospělých s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo familiární hypercholesterolemií, kteří vyžadují další snížení LDL-C.

Nová činidla

kromě inhibitorů PSCK9 existuje v současné době zkoumáno několik dalších nových terapií redukce LDL. Jeden farmakologické terapie cíle cholesterylester transfer proteinu (CETP), který normálně pracuje pro usnadnění převodu cholesteryl estery a triglyceridy z HDL do lipoproteinů. Bylo prokázáno, že inhibice CETP vede ke zvýšení HDL a ke snížení hladin LDL-C a lipoproteinů (a).8 časné studie inhibitorů CETP neprokázaly žádný klinický přínos, zatímco jedna studie inhibitoru cetp anacetrapib v současné době probíhá.48

Hlavní Směry

Pokyny pro řízení dyslipidemie byly zveřejněny podle více různých národních a mezinárodních lékařských společností, včetně společné pokyny Evropské Kardiologické Společnosti (ESC) a European Atherosclerosis Society (EAS), a z American College of Cardiology (ACC) a American Heart Association (AHA) (Obrázek 1).49 Evropské pokyny rozdělit pacienty do čtyř kategorií na základě rizikových faktorů a využít systémové koronární odhad rizika (SCORE) na 10 let za účelem stanovení LDL-C cíle pro zahájení farmakologické terapie. V low-rizikových pacientů se SKÓRE <1 %, doporučené LDL-C cílem je <100 mg/dL, ale farmakologická léčba se doporučuje pouze v případě LDL-C zůstává >190 mg/dL i přes životní styl zásahy. Středně rizikových pacientů jsou definovány jako ty, se SKÓRE 1-5 %, a u těchto pacientů farmakologické léčby by měla být zvážena, pokud LDL-C je >100 mg/dL i přes životní změna. Vysoce rizikovými pacienty jsou pacienti se skóre 5-10% nebo pacienti s určitými významnými rizikovými faktory, jako je familiární hypercholesterolemie nebo těžká hypertenze. U těchto pacientů, pokyny doporučují medikaci být přidány do změny životního stylu u všech pacientů s LDL-C >100 mg/dL, a zvážit farmakologické léčby u pacientů s LDL-C <100 mg/dL. Velmi vysoce rizikových pacientů jsou definovány jako ty s prokázanou kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu s end poškození orgánů, středně těžké až těžké chronické onemocnění ledvin, nebo SKÓRE >10 %. U těchto pacientů se kromě úpravy životního stylu doporučuje farmakologická léčba u všech pacientů s LDL-C >70 mg/dL a měla by být zvážena i u pacientů s LDL-C pod touto hladinou.

Otevřít v nové kartě
Otevřít ppt

ACC/AHA zásady byly naposledy aktualizovány v roce 2013, s několika významnými rozdíly při srovnání s jejich předchozí iterace a 2011 ESC/ EAS pokyny.50 tyto pokyny se zaměřují na přístup s pevnou dávkou k léčbě snižující hladinu cholesterolu, při níž léčba statiny již není titrována k dosažení cílů LDL. Tato aktualizace také zavádí nové Sdružené Kohorta Rovnice, která zahrnuje věk, pohlaví, kouření, krevní tlak, celkový cholesterol, funkce ledvin, a přítomnost nebo nepřítomnost diabetu, hypertrofii levé komory, a před MI nebo mrtvice, při výpočtu odhadované riziko vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASCVD) na 10 let. Pokyny doporučují, fixní, high-intenzity léčby statiny, které výsledky v >50 % snížení LDL-C pro tři široké skupiny pacientů: 1) dokumentované ASCVD ve věku mezi 21 a 75 let; 2) LDL-C >190 mg/dL a věk ≥21 let; a 3) LDL-C 70-189 mg/dL, věku 40-75 let, diabetes mellitus, a 10-rok ASCVD rizik ≥7.5 %. Léčba statiny se střední intenzitou s 30-50% snížením LDL-C se doporučuje u následujících skupin pacientů: 1) dokumentovaný ASCVD a věk > 75 let; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, věku 40-75 let, diabetes mellitus, a 10-rok ASCVD rizik <7.5 %; a 3) LDL-C 70-189 mg/dL, věku 40-75 let, a 10-rok ASCVD rizik ≥7.5 %. Podobně jako pokyny ESC/EAS, ACC / AHA doporučuje strategie modifikace životního stylu pro všechny pacienty a selektivní použití farmakologických terapií bez statinů jako doplňků k terapii statiny.

aktualizované pokyny 2013 ACC / AHA obsahovaly dvě hlavní změny oproti předchozím iteracím. Prvním je opuštění dříve doporučené strategie titrace dávkování statinu k dosažení cílů LDL-C. Dyslipidemie terapie, na základě pacientů rizikových profilů, s pevným, vysoce nebo středně-intenzita statiny je více v souladu s většinou z klinických studií, která testovala účinnost statin terapie pomocí fixní dávky. Jeden potenciální hlavní výhodou této strategie je vyloučení statin underdosing a undertreatment LDL-C, které mohou být více pravděpodobné, že nastat, když lékaři se doporučuje snížit dávkování statinu, pokud a když se cíl LDL-C je dosaženo.51 ACC/AHA guidelines nyní také doporučují méně časté rutinní LDL-C monitorování, který se však může vytvořit další potíže při určování dodržování úspěch, a listy větší nejistotou, zda a kdy přidat non-statin terapie ke zlepšení snížení LDL-C.52 druhou významnou změnou je zavedení nové sdružené kohortní rovnice pro odhad 10letého rizika ASCVD. Tento odhad rizika poskytuje nižší práh pro zahájení léčby primární prevence ve srovnání s předchozími pokyny. Dne 7.5 %, 10-leté práh pro terapie, která nese doporučení pro fixní střední intenzity statiny u pacientů ve věku 40-75 let s LDL-C 70-189 mg/dL, odpovídá Evropské SKÓRE 2,5 %, na kterém lékové terapie může být považována za LDL-C >100 mg/dL, ale není striktně doporučit.53

tato změna paradigmatu v přístupu k primární prevenci a doporučení k léčbě výrazně většího počtu pacientů získala značné množství publicity a kritiky. Některé nedávné studie naznačují, že tato strategie je nákladově efektivní metodou ke zlepšení zdraví obyvatelstva.53-56 jedna studie hodnotila Evropské prospektivní vyšetřování rakoviny (EPIC)-Norfolk populace za účelem posouzení dopadu pokynů ACC / AHA na zdraví populace.53 autoři zjistili, že nový ACC/AHA guidelines by mělo za následek až o 65% více jedinců léčených statiny pro primární prevenci a mírně přeceňují výskyt ASCVD více než 10 let (viz Obrázek 2). Autoři nezjistili žádný významný přínos kohortní rovnice sdružené ACC / AHA oproti skóre v populaci EPICNorfolk.

Celkově ACC/AHA guidelines doporučují léčbu zvýšený počet jedinců na primární prevenci a doporučit léčbu u všech pacientů s vyšší dávky statinů, zatímco ESC/EAS pokyny trvat méně konzervativní přístup k primární prevenci, a doporučit obecně nižší dávky statinů, titrován na hladin LDL-C. Kalkulačka rizik ACC / AHA nebyla prospektivně vyhodnocena a zdá se, že nadhodnocuje kardiovaskulární riziko, zejména u některých etnických populací.

Náš Přístup k Pacientovi Výběr

Vzhledem k tomu, hlavní rozdíly mezi AHA/ACC a ESC/EAS pokyny, lékaři jsou dnes potýkají s problémy, které se týkají výběru vhodných jedinců k léčbě se statiny pro primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Přijetí pokynů AHA / ACC povede k významnému zvýšení počtu léčených jedinců a významně sníží průměrné hladiny LDL-C. Dlouhodobé náklady na tento přístup však nejsou v současné době známy. Vzhledem k zátěži kardiovaskulárního onemocnění a obrovský úspěch na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v posledních několika desetiletích se snížení LDL-terapie, jsme laskavost zvažování rizika na základě hodnocení pacientů, včetně základní východisko 2013 AHA/ACC pokyny, a individuální pacienta-na základě diskuse týkající se terapie. Vnímáme tyto pokyny jako rámec pro to, kdy, aby zvážila terapie, identifikovat pacienty, u kterých dříve zahájení léčby statiny může být prospěšné, a identifikovat ty, kteří mohou mít prospěch z vyšší dávky statinů, jako jsou vysoce rizikové diabetiky. U pacientů bez známé diabetes mellitus nebo ASCVD, kteří mají hraniční 10-leté riziko skóre, které by opravňovaly k terapii, nicméně, my laskavost rozsáhlý riziko a přínos diskuse tak, aby společného rozhodnutí o dlouhodobé léčbě s přihlédnutím pacientů preference a hodnoty v zájmu zajištění souladu a potenciální prospěch z hypolipidemické léčby.

Otevřít v nové kartě
Otevřít ppt

Závěr

Kardiovaskulární onemocnění stále nejčastější příčinou nemocnosti a úmrtnosti ve Spojených Státech a po celém světě, s léčbou dyslipidemie je nejvíce efektivní modifikovatelné cíl pro zlepšení kardiovaskulární výsledky. Statiny jsou základem ldl-cholesterolu-snížení terapie, zatímco PCSK-9 inhibitorů jsou nyní k dispozici pro přidání do maximálně tolerované léčby statiny v léčbě dospělých pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemie nebo klinické aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění, kteří vyžadují další snížení LDL-C. poslední aktualizace ACC/AHA guidelines doporučuje léčit větší počet pacientů pro primární prevenci, a jehož cílem je dosažení poměrné snížení LDL spíše než specifické LDL v krvi. Přesnost nové kalkulačky rizik ACC/AHA a dlouhodobé náklady tohoto přístupu nejsou v současné době známy. Kupředu, bude užitečné prospektivně ověřit přesnost sdružené kohortní rovnice při předpovídání kardiovaskulárního rizika a otestovat výsledky napříč různými etnickými a geografickými populacemi. Pro teď, tyto nové pokyny sloužit jako rámec, ve kterém pacienti mohou být hodnoceny, přičemž jednotlivé rozhodnutí o léčbě by měl vždy zahrnovat individuální pacient-střed přístup, s ohledem na individuální rizika, výhody a hodnoty při výběru nejvhodnější strategie léčby.