Ezetimib 10 mg Tablety

Farmakoterapeutická skupina: Jiná lipidů úprava látky. ATC kód: C10A X09

Mechanismus účinku

Ezetimib je v nové třídě hypolipidemické látky, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je perorálně aktivní, a má mechanismus účinku, který se liší od jiných tříd snížení cholesterolu sloučeniny (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin , fibráty, a rostlinné stanoly). Molekulární cíl ezetimib je sterolů transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčový lem tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení dodávky střevní cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně tyto odlišné mechanismy poskytují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií ezetimib inhiboval absorpci cholesterolu ve střevě o 54% ve srovnání s placebem.

farmakodynamické účinky

byla provedena řada předklinických studií ke stanovení selektivity ezetimibu k inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo vitamínů A A D rozpustných v tucích.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se liší přímo s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Správa ezetimib se statinem, je účinná v redukci rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a ACS historii událostí.

KLINICKÁ ÚČINNOST A BEZPEČNOST

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib, buď jako monoterapie nebo podáván spolu se statinem významně snížil celkový cholesterol (total-C), low-density lipoprotein cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B (Apo B), a trigylcerides (TG) a zvýšení high-density lipoprotein cholesterolu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolémie,

double-blind, placebo-kontrolované, 8-týdenní studii, 769 pacientů s hypercholesterolemií již dostávali statin v monoterapii, a ne na National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C cíle (o 2,6-4,1 mmol/l , v závislosti na základních výchozích charakteristik) randomizováno k léčbě buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k jejich léčby statiny.

Mezi statiny-u pacientů léčených ne na LDL-C cíle na základní (~82%), významně více pacientů randomizovaných do skupiny ezetimib dosaženo jejich LDL-C cíl studie sledované vlastnosti než u pacientů randomizovaných do skupiny s placebem, a to 72% a 19%, resp. Odpovídající snížení LDL-C bylo významně odlišné (25% a 4% pro ezetimib oproti placebu). Navíc ezetimib, přidaný k probíhající léčby statiny, výrazně snížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšení HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané k léčbě statiny snížily medián C-reaktivního proteinu o 10% nebo 0% oproti výchozí hodnotě.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích v 1,719 pacientů s primární= hypercholesterolemií ezetimib v dávce 10 mg značně snížil celkový-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) a TG (8%), a zvýšil HDL-C (3%) ve srovnání s placebem. Kromě toho, ezetimib neměl žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní hypolipidemik, nenarušují adrenokortikální steroid produkci hormonů.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE), 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatin 80 mg (n = 363) po dobu 2 let. Primárním cílem studie bylo zkoumat účinek ezetimib/simvastatin kombinované terapie na krční tepnu intima-media thickness (IMT) v porovnání se simvastatinem v monoterapii. Dopad tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

primární cílový ukazatel, změna průměrné IMT všech šesti krční segmenty, významně nelišily (p=0.29) mezi dvěma léčebnými skupinami, měřeno B-mode ultrazvuk. S ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo simvastatin 80 mg samotného, intima-mediální ztluštění zvýšil o 0.0111 mm a 0.0058 mm, respektive, v průběhu studia je 2 roky trvání (základní říct karotické IMT 0.68 mm a 0,69 mm).

ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snížil LDL-C, total-C, Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentní nárůst HDL-C byl u obou léčebných skupin podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly v souladu se známým bezpečnostním profilem.

Pediatrické Populace (6 až 17 let věku)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii, 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi úrovní 3.74 a 9.92 mmol/l randomizováno buď ezetimib 10 mg nebo placebo po dobu 12 týdnů.

ve 12. týdnu ezetimib významně snížil celkový-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. 1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%) ve srovnání s placebem. Výsledky obou léčebných skupin byly podobné pro TG a HDL-C (-6% vs. + 8% a +2% vs. +1%).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii, 142 chlapců (Tannera II a vyšší) a 106 postmenarchal dívky, 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami hladin LDL-C mezi 4,1 a 10.4 mmol/l, randomizováno buď ezetimib 10 mg podáván současně se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) po dobu 6 týdnů podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo 40 mg simvastatinu na příštích 27 týdnů, a open-label podáván ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po dobu 20 týdnů poté.

Na 6. Týden, ezetimib podáván současně se simvastatinem (všechny dávky) významně snižuje celkové-C (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-HDL-C (47 % vs 33 %) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky) sám. Výsledky obou léčebných skupin byly podobné pro TG a HDL-C (-17% vs -12% a +7% vs +6%). V Týdnu 33, byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. Týdnu a významně více pacientů užívajících ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhl NCEP AAP ideální cíl (< 2,8 mmol/L ) LDL-C ve srovnání s těmi, užívajících 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na konci otevřeného prodloužení, byly účinky na lipidové parametry zachovány.

bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu nad 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována. Bezpečnost a účinnost přípravku ezetimib podáván současně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických pacientů < 10 let věku. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ke snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla studována.

prevence kardiovaskulárních příhod

zlepšení snížení výsledků: Vytorin Účinnost Mezinárodní Soud (ZLEPŠENÍ -) byla multicentrická, randomizovaná, double-blind, active-control studie 18,144 pacientů zařazených do 10 dnů hospitalizace pro akutní koronární syndrom (ACS; buď akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris ). Pacienti měli hladinu LDL-C ≤125 mg/dL (≤3.2 mmol/L) v okamžiku předložení s ACS kdyby nebyly, přičemž hypolipidemické terapie, nebo ≤100 mg/dL (≤2.6 mmol/L), kdyby bylo přijímání hypolipidemické terapie. Všichni pacienti byli randomizováni do 1:1 poměr k příjmu buď ezetimibu / simvastatinu 10/40 mg (n=9067) nebo simvastatinu 40 mg (n=9077) a následoval medián 6,0 let.

pacienti měli průměrný věk 63,6 let; 76% byli muži, 84% byli běloši a 27% byli diabetici. Průměrný LDL-C hodnoty v době studia kvalifikační akce byla 80 mg/dL (2.1 mmol/L) pro ty, kteří na hypolipidemické terapii (n=6390) a 101 mg/dL (2.6 mmol/L) pro ty, kteří nejsou na předchozí hypolipidemické terapii (n=11594). Před hospitalizací pro kvalifikovanou událost ACS bylo 34% pacientů léčeno statiny. V jednom roce byl průměrný LDL-C u pacientů pokračujících v léčbě 53,2 mg / dL (1,4 mmol / L) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 69,9 mg / dL (1,8 mmol/L) ve skupině se simvastatinem v monoterapii. Hodnoty lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří zůstali ve studované terapii.

primárním cílovým parametrem byl kompozit kardiovaskulární smrti, závažných koronárních příhod (MCE; definované jako nefatální infarkt myokardu, dokumentovány nestabilní anginu pectoris, které vyžadovaly hospitalizaci, nebo jakýkoliv koronární revaskularizaci postup vyskytující se nejméně 30 dní po randomizované přiřazení léčby) a nefatální cévní mozkové příhody. Studie prokázaly, že léčba s ezetimibem když přidal se k simvastatin za předpokladu, inkrementální přínos při snižování primárního kompozitního parametru-kardiovaskulárního úmrtí, VM, a nefatální cévní mozkové příhody ve srovnání se samotným simvastatinem (relativní snížení rizika o 6,4%, p=0.016). Primární cílový parametr se objevil u 2572 z 9067 pacientů (7letá Kaplan-Meierova míra 32.72%) ve skupině ezetimib/simvastatin skupiny a 2742 z 9077 pacientů (7-rok, KM, rychlost 34.67%) v simvastatinu skupiny. (Viz Obrázek 1 a tabulka 1.) Tento dodatečný přínos se očekává, že bude podobná současné podávání jiných statinů prokázáno, že být účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz tabulka 1).

Tam byl celkový přínos pro všechny tahy; nicméně, tam byl malý non-významný nárůst v hemoragické mrtvice v ezetimib-simvastatin skupiny ve srovnání se samotným simvastatinem (viz Tabulka 1). Riziko hemoragické cévní mozkové příhody u ezetimibu podávaného současně se statiny s vyšší účinností v dlouhodobých studiích nebylo hodnoceno. Léčba účinku ezetimib/simvastatin byl obecně v souladu s celkovými výsledky v mnoha podskupin, včetně pohlaví, věku, rasy, anamnézy diabetes mellitus, základní hladiny lipidů, před léčby statiny, před mrtvice, a hypertenze.

Obrázek 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

Homozygotní Familiární Hypercholesterolémie (HoFH)

dvojitě zaslepené, randomizované, 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg) s nebo bez konkomitantní LDL aferézou. Ezetimib podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg), výrazně snižuje LDL-C o 15% ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg.

Homozygotní sitosterolaemia (phytosterolaemia)

double-blind, placebo-kontrolované, 8-týdenní studii, 37 pacientů s homozygotní sitosterolaemia byli randomizováni do skupin ezetimib 10 mg (n=30) nebo placebo (n=7). Někteří pacienti dostávali jinou léčbu (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib významně snížil dva hlavní rostlinné steroly, sitosterol a kampesterol, o 21% a 24% oproti výchozí hodnotě. Účinky klesajícího sitosterolu na morbiditu a mortalitu u této populace nejsou známy.

Prevence Velkých Cévních Příhod při Chronickém Onemocnění Ledvin (CKD)

Studie Srdce a Ledvin Ochrany (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem-kontrolované, dvojitě slepé studie prováděné na 9438 pacientech s chronickým onemocněním ledvin, z nichž třetina byla na dialýze při zahájení léčby. Celkem 4650 pacientům byla přidělena fixní kombinace 10 mg ezetimibu se simvastatinem 20 mg a 4620 pacientům placebo, přičemž medián byl 4,9 roku. Pacienti měli průměrný věk 62 let a 63% byli muži, 72% běloši, 23% diabetici a u nedialyzovaných pacientů byla průměrná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Neexistovala žádná kritéria pro vstup lipidů. Průměrná hodnota LDL-C ve výchozím stavu byla 108 mg / dl. Po jednom roce, včetně pacientů již užívajících studijní medikace, LDL-C snížila o 26% v porovnání s placebem u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibe10 mg v kombinaci se simvastatinem 20 mg.

primárním porovnáním specifikovaným protokolem SHARP byla analýza „hlavních vaskulárních příhod“ (MVE; definované jako nefatální IM nebo srdeční smrt, mrtvice, nebo jakoukoli revaskularizaci řádu) pouze v těch pacientů, zpočátku randomizovaných do ezetimib v kombinaci se simvastatinem (n=4193) nebo placebo (n=4191) skupin. Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené analyzovány pro celé kohorty randomizované (na studie baseline, nebo na 1 rok) na ezetimib v kombinaci se simvastatinem (n=4650) nebo placebem (n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného.

primárním cílem analýzy ukázaly, že ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s událostmi ve skupině léčené placebem vs. 639 ve ezetimib v kombinaci se simvastatinem skupiny) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).

Nicméně, tento design studie neumožňuje samostatný příspěvek monokomponentní ezetimib, aby se účinnost výrazně snížit riziko velkých cévních příhod u pacientů s CKD.

jednotlivé složky MVE u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko mrtvice a jakékoli revaskularizace, s non-výrazné početní rozdíly zvýhodňují ezetimib v kombinaci se simvastatinem pro nefatálního infarktu myokardu a srdeční smrti.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definován jako složený z nefatálního infarktu myokardu, koronární smrt, non-hemoragické mrtvice, nebo jakoukoli revaskularizaci

absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené s ezetimibem v kombinaci se simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (<2,5 mmol/l) a u pacientů na dialýze při zahájení, než ostatní pacienti, a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin byly oslabené.

Aortální Stenóza

Simvastatin a ezetimib pro Léčbu Aortální Stenózy (MOŘE) studie byla multicentrická, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s mediánem doby trvání 4,4 let provedl v roce 1873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS), doloženou Doppler-měřeno aortální peak flow velocity v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Pouze pacienti, kteří byli považováni za nevyžadují statiny léčba pro účely snížení aterosklerotického kardiovaskulárního rizika onemocnění bylo zařazeno. Pacienti byli randomizováni 1:1 dostávat placebo nebo současně podávat ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg denně.

primárním endpointem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, aortální chlopně (AVR), chirurgie, městnavé srdeční selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronární tepnu obejít, roubování (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, a nonhaemorrhagic mrtvice. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly kompozity podmnožin kategorií primárních koncových událostí.

ve srovnání s placebem ezetimib / simvastatin 10/40 mg významně nesnížil riziko MCE. Primární výsledku došlo u 333 pacientů (35.3%) ve skupině ezetimib / simvastatin skupiny a u 355 pacientů (38.2%) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve ezetimib / simvastatin skupiny, 0.96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1.12; p = 0.59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 procenta), v ezetimib / simvastatin skupiny a u 278 pacientů (29.9%) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1.00; 95% CI, 0,84 na 1.18; p = 0.97). Méně pacientů mělo ischemickou kardiovaskulární příhody v ezetimib / simvastatin skupina (n=148) než ve skupině s placebem (n=187) (poměr rizik, o 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až na 0,97; p = 0.02), a to především z důvodu menšího počtu pacientů, kteří podstoupili koronární tepnu obejít, roubování.

rakovina se vyskytovala častěji ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (105 versus 70, p = 0, 01). Klinický význam tohoto pozorování je nejistý, neboť ve větší OSTRÉ studii celkový počet pacientů s jakoukoli událost rakovinou (438 ve ezetimib/simvastatin oproti 439 placebem) nelišil. Kromě toho, v ZLEPŠENÍ-TO studii celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignity (853 v ezetimib/simvastatin skupiny versus 863 v simvastatin skupiny) významně nelišil a proto zjištění MOŘÍ soudu nemůže být potvrzena OSTRÉ nebo ZLEPŠIT.