Metodické a statistických témat v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích

Přednáška

Metodické a Statistických Témat v Randomizovaných Kontrolovaných Klinických Studiích

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ – Brazílie,

Mezi výzkumné metody, randomizované kontrolované klinické studie představují jeden z hlavních vědecký pokrok během 20.století. Randomizované kontrolované klinické studie je typ experimentální studie používá jako referenční standard pro výzkumné metody v epidemiologii a je považován za nejlepší zdroj k dispozici vědecké důkazy, a nejlepším zdrojem pro stanovení účinnosti intervence.

randomizovaná kontrolovaná klinická studie je prospektivní studie, která porovnává účinek a hodnotu intervence (profylaktické nebo terapeutické) s kontrolami u lidí. V tomto typu studie, vyšetřovatel distribuuje, náhodou, faktor intervence, které mají být analyzovány prostřednictvím techniky randomizace; proto, experimentální a kontrolní skupiny jsou tvořeny přes možnost rozdělení procesu ke snížení nebo odstranění rušení pomocí jiných proměnných, než studoval. Studovaným zásahem mohou být léky, techniky nebo postupy 1,2. Termín „účinnost“ označuje výsledek zásahu za ideálních kontrolovaných podmínek, například v kontrolované klinické studii. Termín „účinnost“označuje výsledek zásahu provedeného v průměrném klinickém prostředí, který zahrnuje nedokonalosti implementace, které charakterizují denní Svět 2.

podle Feinsteina 3 byla myšlenka distribuce léčby randomizací navržena Fisherem v roce 1923 a aplikována na zemědělský výzkum. V roce 1926 byla tato myšlenka poprvé použita pro klinické studie Ambersonem a spolupracovníky, kteří testovali hodnotu sloučeniny zlata při léčbě tuberkulózy. Toto byla také první hlášená zaslepená studie, což znamená, že pacienti nebyli informováni o podané léčbě. Ovládání dostalo injekci destilované vody; termín „placebo“, nicméně, byl použit poprvé v roce 1938 ve studii Diehl na virus chřipky vakcíny 3.

obecným způsobem lze termín „klinické hodnocení“ použít na jakoukoli formu plánovaného experimentu zahrnujícího pacienty a navržený tak, aby objasnil léčbu nejvhodnější pro budoucí pacienty s daným zdravotním stavem. Někteří autoři také používají termín „nekontrolovaná klinická studie“ k popisu studie, ve které všichni účastníci dostávají zásah. Ve skutečnosti by to byla pouze popisná studie účinků zásahu do skupiny. Většina autorů nepovažuje tento typ studie za klinickou studii a nazývá ji nekontrolovaným experimentem. Více puristický autoři vyhrazují termín „klinické hodnocení“ pouze pro randomizované kontrolované studie a nepřijímají jeho použití pro kontrolované studie, které nejsou randomizované 2.

klinické studie s léky jsou často rozděleny do čtyř hlavních fází experimentování 1:

první Fáze – jedná se studií klinické farmakologie a toxicity u člověka, a to především týkající se bezpečnosti a ne pro účinnost, a jsou obvykle prováděny na zdravých dobrovolnících. Hlavním cílem je stanovit přijatelnou dávku léčiva, která může být podána bez závažných vedlejších účinků. Tato informace se často získává z experimentů s frakčními dávkami, při nichž dobrovolník dostává rostoucí dávky léčiva podle předem stanoveného harmonogramu. Fáze I zahrnuje také studie metabolismu léčiv a biologické dostupnosti. Po studiích na zdravých dobrovolnících, počáteční studie s pacienty bude také součástí fáze I. Typicky, studie fáze I může vyžadovat 20 až 80 jedinců a pacientů.

II. Fáze – počáteční zkoušky z klinické vyšetřování účinků léčby, stále obsahuje malé vyšetřování drogové účinnosti a bezpečnosti, s pečlivé sledování každého pacienta. Někdy, II. fáze hodnocení může být prováděno jako proces, léků, který se používá k odlišení těch, s skutečný potenciál efekt mezi několika neaktivní nebo příliš toxické, tak, že vybrané léky, může projít do fáze III. Zřídka, II. fáze vyžaduje více než 100 až 200 pacientů za léčiva.

fáze III-rozsáhlé hodnocení léčby. Poté, co droga dokáže být přiměřeně účinné, je nutné porovnat to ve velkém měřítku se standardní léčbou(y) k dispozici pro stejné zdravotní stav, v kontrolované klinické studii zahrnující dostatečně velký počet pacientů. Pro některé autory by termín „klinické hodnocení“ byl synonymem pro tyto studie fáze III, které představují nejpřísnější formu klinického vyšetřování nové léčby.

fáze IV-Fáze postmarketingového sledování. Po komerčním schválení výzkumného programu je třeba zvážit některé otázky, pokud jde o rozsáhlé a dlouhodobé sledování vedlejších účinků a další studie morbidity a mortality. Někdy se termín „studie fáze IV“ používá k popisu cvičení propagace nového léku zaměřeného na lékařskou veřejnost,které nelze zaměňovat s výzkumem samotného klinického hodnocení.

je třeba si uvědomit, že před klinickými zkouškami by měl existovat předchozí stejně důležitý program předklinického výzkumu, včetně syntézy nových léků a studií na zvířatech s ohledem na metabolismus, účinnost a navíc potenciální toxicitu. Ve skutečnosti tato předklinická fáze představuje většinu odhadovaných nákladů na výzkum drog. V současné době se většina klinických studií týká hodnocení nových léků a je financována hlavně farmaceutickým průmyslem. Odhaduje se, že ve vesmíru nových léků syntetizovaných v laboratořích dosáhne pouze jeden z 10 000 fáze klinických studií a pouze 20% z nich je nakonec uvedeno na trh. Kompletní program výzkumu týkající se léku trvá od 7 do 10 let, z nichž téměř polovina času je použit v klinických studiích, zahrnující miliony dolarů 1, s důrazem na roli, kterou hraje farmaceutický průmysl.

randomizované kontrolované klinické studie mají následující hlavní charakteristiky 1-5: a) jsou to experimentální studie, a proto zahrnují důležité otázky etiky; b) budoucí architektury: mají architektury kohorty studie, což znamená, že jsou perspektivní, s tou zvláštností, že vyšetřovatel používá technika náhodné rozdělení (randomizace), aby se vytvořily skupiny s podobnými vlastnostmi, tak, že jednotlivci, skupiny přijímat určitý typ léčby, zatímco ti z druhé skupiny zůstávají jako ovládací prvky; c) kontrola: je třeba porovnat zkušenosti skupiny pacientů podstupujících novou léčbu se skupinou podobných pacientů, kteří dostávají konvenční léčbu. Pokud neexistuje konvenční léčba skutečné hodnoty, lze si přivlastnit použití kontrolní skupiny neléčených pacientů. Nejvhodnější techniku pro distribuci jedinců v experimentálních a kontrolních skupin je randomizace, která umožňuje přidělování náhodou; d) randomizace: je rozhodovací proces, který umožňuje studie a kontrolní skupiny přiděleny šanci, být nejlepší techniku, aby se zabránilo výběrové zkreslení. Kromě toho snižuje možnost zkreslení záměny. Krása randomizace spočívá v tom, že umožňuje distribuci známé a neznámé výsledek determinanty podobným způsobem mezi studijní a kontrolní skupiny, je-li velikost vzorku je dostatečně velký 6.

Existuje několik technik, randomizace 1,2: jednoduché randomizace – je nejčastěji používanou technikou, pacienti jsou přiřazeny přímo ke studiu a kontrolní skupiny, bez mezistupně. Například pomocí tabulky náhodně vybraných čísel, kde jsou lichá čísla přiřazena léčené skupině a sudá kontrolní skupině; bloková randomizace – je charakterizována tvorbou stejné velikosti bloků s pevným počtem jedinců, v jejichž léčbě se rozdělí, blok po bloku, dokud proces individuální kvóty v oblasti výzkumu je hotové. Výhodou je poskytnutí stejného počtu účastníků ve studijních a kontrolních skupinách, i když je studie přerušena před očekávaným koncem. To je také užitečné ve studiích s omezeným počtem pacientů, protože jednoduché randomizace provedena s pomocí tabulky náhodně vybraná čísla pouze zajišťuje homogenitu mezi skupinami, kdy existuje velký počet účastníků randomizované; spárované randomizace – zpočátku dvojici účastníků jsou vytvořeny a přidělování náhodou se provádí uvnitř páru, a to tak, že jedna osoba obdrží studijní léčby a další kontrolní léčba; stratifikovaná randomizace – zpočátku, vrstvy jsou tvořeny a náhodné přidělování se provádí uvnitř každé vrstvy; randomizace minimalizace – zpočátku jednoduché randomizace je použité, ale po přidělení některých jedinců, vlastnosti skupiny jsou analyzovány a výpočet je reperformed jako některé nové účastníky jsou přijati. Tito noví účastníci budou přiděleni do jedné ze skupin, aby se snížily zjištěné rozdíly nebo aby se zachovala již dosažená rovnováha. Jedná se o novou techniku a počítačová technologie umožňuje sledovat několik proměnných současně, takže mezi skupinami bude dosaženo minimálních rozdílů.

kromě hlavní vlastnosti již byly popsány následující metodologické otázky by měly být považovány při randomizované kontrolované klinické hodnocení se provádí:

velikost Vzorku – soud by Se měl rekrutovat počet pacientů dostatečně velký, aby získat poměrně přesný odhad odpovědi na léčbu podílí. I když existují praktické a etické úvahy, pokud jde o velikost vzorku, standardní statistický přístup se týká odhadů síly studie. Existuje pět důležitých otázek, pokud jde o velikost vzorku 1,2:1) Co je hlavním cílem soudu? – například ověřit, zda má kyselina acetylsalicylová nějakou hodnotu v prevenci smrti po infarktu, která se liší od ověření, zda zabraňuje infarktu nebo zda zabraňuje smrti a opětovnému infarktu; 2) Jaké je hlavní měření výsledku? – například úmrtí v důsledku jakékoli příčiny během prvního měsíce léčby, který je odlišný od úmrtí v důsledku kardiovaskulární příčiny; 3) jak budou data analyzována tak, že rozdíl v zacházení mohou být detekovány? – nejjednodušší formou je srovnání procenta, například, procento úmrtí u léčených a placebo skupiny; chi-kvadrát test bude použit a hladinu významnosti 5% bude přijata jako prokazující rozdíl v zacházení; 4) jaké výsledky lze očekávat se standardní léčbou? – například, 10% úmrtnost se odhaduje u pacientů z kontrolní skupiny v prvním měsíci léčby; 5) jaký je nejmenší rozdíl v zacházení považováno za důležité, aby být detekovány a s jakou přesností? – je důležité zdůraznit, že mírné snížení (například 20-25%) zajímavé události může vyžadovat randomizaci tisíců pacientů 7.

pro výpočet velikosti vzorku je třeba zvážit alfa-úroveň významnosti požadovanou pro detekci rozdílu v léčbě a síle studie, tj. stupeň jistoty, že rozdíl mezi léčbami bude detekován, pokud skutečně existuje. Alfa-chyba nebo chyba typu I je pravděpodobnost zjištění rozdílu, který ve skutečnosti neexistuje, tj., pravděpodobnost falešně pozitivního výsledku; alfa je obvykle stanovena jako 0,05. Beta-chyba nebo chyba typu II je pravděpodobnost, že nezjistí rozdíl, pokud skutečně existuje. Síla studie je 1-beta a obvykle je stanovena jako 0, 90.

Když se potřebná velikost vzorku je příliš velký, proces může být provedeno v několika centrech, které tvoří multicentrické studii, která zřejmě vyžaduje speciální opatření pro organizaci a sledování.

zkušební organizace a plánování-je zásadní přesně definovat: 1) u pacientů, které jsou způsobilé pro studium, přes dobře definovaná kritéria pro zařazení a vyloučení; 2) které je léčba hodnocena; 3), které výsledky nebo koncové body zájmu, které mají být analyzovány; 4) jak reakce každého pacienta bude ověřena.

monitorování zkušebního procesu-je nutné sledovat dodržování protokolu, nepříznivé účinky, zpracování dat a dočasné analýzy srovnání mezi léčbami. Možné protokolu porušování a odchylky by měly být pečlivě analyzovány, jako je non-adherence k léčbě, účastník vypuštění, neúplné posouzení, a přechod mezi studijní a kontrolní skupiny po randomizaci. Poslední odchylka, například, došlo v amonného oproti kontrolním rameni studie soudu gissi-3, ve kterém 57% pacientů randomizovaných pro kontrolu přijatých dusičnanů, snížení síly studie k detekci případného rozdílu mezi oběma skupinami 8.

typy analýzy-analýza může být provedena pomocí dvou hlavních formátů 1,2: 1) mezi těmi, kteří skutečně dokončili léčbu v každé skupině; 2) podle záměru léčit, do kterého jsou zahrnuti všichni, kteří byli randomizováni do skupin, nezávisle na dokončení nebo nedokončení léčby. Ten byl upřednostňován, protože zajišťuje udržování náhodných skupin a hodnotí léčbu v reálném světě s jejími nedokonalostmi. Je však nutné vědět, co se stalo s těmi, kteří léčbu nedokončili, a také, zda došlo k přechodu mezi skupinami. Rozměr těchto skutečností by měl být také znám, protože pokud je velmi velký, může to představovat zaujatost.

analýza podskupin-základním výsledkem klinické studie je popis hlavního výsledku zájmu v každé z hlavních skupin podstupujících léčbu. I když se může zdát lákavé analyzovat výsledky ve specifických podskupinách pacientů, existují velká rizika spojená s touto analýzou. Prvním z nich je nedostatečný počet pacientů, pokud uvedená analýza nebyla součástí počátečního vzorku. Druhým je riziko podjatosti, protože vybrané podskupiny podle charakteristiky považovány za po rozdělení na léčbu nemusí být srovnatelné, i když jsou vybrány ze skupiny původně randomizováni. Zatřetí, když je zkoumáno velké množství podskupin, existuje zvýšená šance, že některé z nich budou vykazovat falešný statisticky významný rozdíl. Klasickým příkladem této možnosti rušivé asociace byla analýza vlivu znamení zvěrokruhu v ISIS-2 studia, což naznačuje, že kyselina acetylsalicylová byla přínosem pro všechny znamení kromě Libra a Gemini, které tam bylo zjevné poškození 9,10.

Potenciální bias – potenciálních zdrojů zkreslení, jsou následující: proces výběru skupin, rozdělení léčby, dosažení intervence v navrhované podobě, a vyhodnocování výsledků. Randomizace řídí první dva kroky.

narušení sledování a nedodržování účastníků může představovat zkreslení, zejména pokud jsou odlišně rozděleny mezi studijní a kontrolní skupiny, a mělo by být vždy zmíněno.

zkreslení hodnocení (nazývané také informace, pozorování nebo měření) vyplývá ze systematických rozdílů ve způsobu získávání údajů o zajímavé události z několika studovaných skupin. Jsou minimalizovány, když se používá dvojitě zaslepená technika s placebem; není však vždy možné, dokonce ani pomocí této techniky, skrýt se před pozorovateli a před pozorovanými skupinami, ke kterým patří.

Další zajímavá zaujatost souvisí s publikováním pokusů a nikoli s jeho vývojem; jedná se o publikační zaujatost, což je tendence publikovat studie s pozitivními výsledky.

faktoriální design-v tomto návrhu jsou ověřeny účinky několika faktorů v jedné jediné studii. Například ve studii léčiv a A B bude faktoriální design Hodnotit čtyři skupiny léčby: pomocí drog, další použití léku B, další užívání drog a a B, a kontrolní skupinu, s žádný z léků. Jedním příkladem je ISIS-2 9, kde byly hodnoceny účinky kyseliny acetylsalicylové, streptokinázy, a to jak u pacientů s podezřením na akutní infarkt myokardu (AMI).

studie typu Cross-over-studie obvykle provádějí srovnání mezi pacienty a každý pacient dostává pouze jeden typ léčby. Někdy může být vhodné provést postupné srovnání u stejného pacienta, tj. každý pacient studie dostane více než jednu léčbu. Hlavním problémem konvenčních paralelních skupin je skutečnost, že pacienti se velmi liší, pokud jde o jejich počáteční stadium onemocnění a jejich reakci na léčbu. Velký počet pacientů v každé skupině je často nezbytný k spolehlivému odhadu velikosti jakéhokoli rozdílu v účinku 1,2.

Jeden by neměl chybu, cross-over design na „před a po“ studie, ve které všichni pacienti obdrží stejné zacházení a jejich podmínky jsou zhodnoceny před zahájením léčby nástupem a v mnoha fázích po ní, a jsou, ve skutečnosti, non-kontrolované studie 1,2.

příklad cross-over typ studie je studie VELKÉ Skupiny o bezpečnosti a účinnosti domovní trombolýza 11:

Slepý hodnocení – Také volal oslepující: odůvodnění tato technika spočívá v potenciální zkreslení dochází při všech osob zapojených do hodnocení vědět, kterou léčbu pacient je léčen. Pokud jde o slepý stav, je třeba vzít v úvahu tři účastníky: pacient, skupina odborníků, kteří léčbu aplikují, a hodnotitel 1.

Hloh efekt se odkazuje na tendenci jedince změnit své chování, protože to jsou cíle zvláštního zájmu a pozornosti, bez ohledu na konkrétní povahu zásahu dostávají. Způsob kontroly tohoto účinku je oslepením a použitím placeba 4.

znalosti pacientů o nové léčbě mohou mít na ně příznivý psychologický účinek a naopak jejich znalosti o konvenční léčbě nebo vůbec žádné léčbě mohou mít nepříznivý účinek. Je zřejmé, že dopad závisí na typu onemocnění a povaze léčby, ale tato možnost by neměla být podceňována ani u psychiatrických poruch.

V souvislosti se skupinou lidí, kteří žádají léčbu, rozhodnutí související se změnami v dávkách, zvláštnosti vyšetření pacienta, pokračování procesu léčby, a je třeba pro další ošetření jsou obvykle odpovědnost asistent lékaře, který může ovlivnit průběh léčby v několika způsoby. Tato rozhodnutí mohou být ovlivněna v závislosti na znalosti o tom, do které zkušební skupiny pacient patří. Vzrušení z nové léčby může být také přeneseno na pacienta a může způsobit změnu jeho postoje, což například zvyšuje dodržování léčby pacientem.

Ve vztahu k vyšetřovatelům, kteří hodnotí výsledky, pokud jsou si vědomi každého pacienta je léčba, existuje potenciální riziko, například registrace více příznivé odpovědi na léčbu považují za vynikající. Neznalost zkušebních skupin pomáhá vyhnout se měření zaujatosti, což je také minimalizováno, když je konečná událost zájmu definována v nejobjektivnější možné podobě. Pokud hodnocení odpovědi na léčbu vyžaduje klinické posouzení, může dojít k předpojatosti měření. Dokonce i ve zjevně dobře definovaných událostech, jako je AMI, klinický úsudek je v hraničních případech mnohokrát nutný. V takových případech, pokud by byl znám stav léčby, mohla by existovat tendence hodnotitele nasměrovat konečnou diagnózu ve prospěch AMI nebo proti ní.

termín „double-blind“ se vztahuje na ty zkoušky, ve které ani pacienti, ani osoby zodpovědné za jejich pomoc a hodnocení, že léčba je přijata. Ve skutečnosti, v těchto případech tři typy účastníků jsou slepí ve vztahu k léčbě stavu; nicméně, stejný lékaři, kteří pracují s therapeutics jsou často ti, kteří hodnotí pacient, termín „double-blind“ je adekvátní (to není běžné, aby se odkazovat na proces, jako triple-blind; obvykle termín double-blind).

použití placeba-placebo je látka vzhledu, formy a podání podobná látce hodnocené léčby, ale bez účinné látky. Hlavním důvodem zavedení kontrol s placebem je sjednocení postojů pacientů ve studii a kontrolních skupinách studie. Placebo efekt je reakcí na lékařský zákrok, který, i když je jeho jednoznačným výsledkem, nemá žádný vztah ke specifickému mechanismu účinku 4. Základní princip, který je třeba uvážit, že pacienti nemohou být eticky přidělených k léčbě placebem, pokud existuje alternativa standardní léčba stanovena účinnost.

Etické otázky – Možná velká katastrofa vrozené anomálie vyvolané thalidomidu v 60. letech byl mezníkem pro diskusi a realizaci lékařských a veřejných politik, které berou v úvahu etické aspekty týkající se zavedení nové léčby. Od roku 1926 je v USA zákonem vyžadováno, aby byl proveden test účinnosti před schválením nových léků pro uvedení na trh 2.

základním mezinárodním dokumentem pro etickou diskusi o klinických studiích je Helsinská Deklarace z roku 1964, revidovaná v Tokiu v roce 1975 2. Mezi národní příslušné dokumenty patří lékařský Etický kodex 12 a pravidla výzkumu týkající se lidí z Národní rady pro zdraví 13. I když je vyšetřování důkladně odůvodněno, některé otázky si zaslouží zvážení: jedním z hlavních bodů je zbavení kontrolní skupina z nové léčby, které existují jasné důkazy o nadřazenosti ve vztahu ke konvenční léčbě. Non-podání účinné léčby pro pacienty je pouze eticky přijatelné, pokud existují pochybnosti ve vztahu k účinnosti léčby; malá velikost vzorku, informován o výpočty, stačí odpovědět na otázku vyšetřován by měl být použit. Studie by měla být okamžitě přerušena, pokud během jejího vedení existují definitivní důkazy o přínosu nebo nepřítomnosti přínosu dané léčby. Vždy by měl být přítomen informovaný souhlas pacienta.

Všechny dosud diskutované otázky souvisejí s vnitřní platností soudního řízení. Šíření randomizovaných studií a jejich použití jako standard pro prokázání terapeutické účinnosti léčiv způsobily kvalitní vědecké důkazy, musí být k dispozici před zavedením nových terapeutických činidel do klinické praxe. Dalším zásadním aspektem, o kterém je třeba diskutovat, je však možnost zobecnění výsledků zkoušek. Vnější platnost studie předpokládá možnost zobecnění výsledků studovaného vzorku na jiné vzorky nad rámec studované cílové populace. Zahrnuje také variace pacientů a etnokultur, faktory závažnosti, kromě úvah o nákladech: poměr přínosů, riziko, infrastruktura, a tak dále. Tyto úvahy jsou odůvodnitelné až po stanovení vnitřní platnosti studie.

1. Pocock SJ. Klinické Studie. Praktický Přístup. Brisbane: John Wiley & Sons, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiologia, Teoria e pratica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

3. Feinstein AR. Klinická Epidemiologie. Architektura klinického výzkumu. Philadelphia: WB Saunders, 1985.

4. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Clínica: Bases Científicas da Conduta Médica. Porto Alegre: Artes Médicas, 1989.

5. Sackett, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell. Klinická epidemiologie: základní věda pro klinickou medicínu. 2.vydání. Boston: Little Brown, 1991.

6. Pracovní Skupina Medicíny Založená Na Důkazech. Jak používat článek o terapii nebo prevenci, 1998.

7. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. přehled výsledků randomizovaných klinických studií u srdečních chorob. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. GISSI-3-účinky lisinoprilu a transdermálního glyceriltrinitrátu jednotlivě a společně na 6týdenní mortalitu a komorovou funkci po akutním infarktu myokardu. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. ISIS-2 kolaborativní skupina-randomizovaná studie intravenózní streptokinázy, perorální aspirin, oba nebo ani jeden z 17187 případů podezření na akutní infarkt myokardu. Lancet 1988; I: 349-60.

10. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler H. Analýza a interpretace účinky léčby v podskupinách pacientů v randomizovaných klinických studiích. JAMAOVÁ 1991; 266: 93-8.

11. Velká skupina-proveditelnost,bezpečnost a účinnost domiciliární trombolýzy praktickými lékaři: studie Grampian Region Early Anistreplase. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio de Janeiro-Código de Ética Médica. Legislatação dos Conselhos de Medicina, 1988.

13. Conselho Nacional de Saúde-Normas de Pesquisa envolvendo Seres Humanos. Hovězí. CNS 196/96. Brasília: Ministério da Saúde, 1996.