Mitochondriální choroby klinické projevy: přehled

Mitochondriální onemocnění jsou heterogenní a různorodé, a mohou se vyskytovat v jakémkoli věku. Klinické rysy mohou být v rozsahu od akutní život ohrožující metabolická porucha, aby přerušované nebo epizodické krize s částečnou obnovou na další postupný progresivní vývoj nervové soustavy, pokles nebo regrese.

postižení orgánů může být izolováno, ale často se vyvine do multisystémového onemocnění. Pochopení obecných charakteristik mitochondriálních onemocnění u dětí a dospělých a některých typických klinických projevů může rodinným lékařům umožnit lépe sloužit svým pacientům.

obecná charakteristika dětského a dospělého onemocnění
Dětské mitochondriální onemocnění je obvykle závažnější než onemocnění u dospělých a zahrnuje progresivní neurologickou, srdeční a jaterní dysfunkci. U pediatrického mitochondriálního onemocnění může být přítomno široké spektrum nálezů, včetně letargie, hypotonie, selhání prospívání, záchvatů, kardiomyopatie, hluchoty, slepoty, poruchy pohybu a laktátové acidózy.

index podezření lékařů musí zůstat vysoký, pokud jsou tyto příznaky přítomny. Postoupení terciární péče, střediska pro hodnocení možného mitochondriální onemocnění může pocházet ze všech úrovní zdravotní péče a patří rodiny lékařů, pediatrů, nebo subspecialists z lékařské genetiky, neurologie, kardiologie, endokrinologie, nebo kojenecká a vývoj dítěte.

rodinná anamnéza nemoci může ukazovat na mitochondriální onemocnění zděděné matkou, ale projev nemoci se může u členů rodiny značně lišit. Diagnóza je často náročná a bylo navrženo několik algoritmů speciálně pro charakterizaci symptomů, které mohou být u dětí výraznější.

mitochondriální onemocnění u dospělých se často projevuje jemnějšími způsoby. Onemocnění se může projevit poprvé v dospělosti, nebo může být nejprve rozpoznán v dospělosti po historii příznaky se datuje do dětství. Mitochondriální onemocnění u dospělých je obvykle progresivní multisystémová porucha.

Dokonce i u pacientů, léčících se s příznaky především v jeden orgánový systém (např. myopatie), tam je často důkaz o multisystémové zapojení na fyzické vyšetření a laboratorní vyšetření. Ačkoli dospělí s mitochondriálním onemocněním mohou vykazovat nálezy, které jsou charakteristické pro typický syndrom, častěji tomu tak není.

mitochondriální onemocnění by mělo být zváženo, pokud jsou přítomny charakteristické klinické projevy popsané níže a jsou doprovázeny jedním nebo více z následujících: (a) zapojení více orgánových systémů a/nebo (b) neobvyklá závažnost (tj. časný nástup s progresí v průběhu času) a / nebo (c) vzor dědičnosti matky.

Klinické projevy
Mitochondriální onemocnění byla poprvé popsána v souvislosti pacientů léčících se s rozpoznatelné souhvězdí klinické funkce, které byly následně zobrazeny na souviset s genetické vady, které ovlivňují mitochondriální funkce. Částečný seznam těchto syndromů je uveden v doprovodné tabulce. Je třeba poznamenat, však, že většina pacientů s mitochondriálním onemocněním nepředstavuje s těmito snadno rozpoznatelné rysy, a tak lékaři musí mít vysoký index podezření, když zvažuje možnost mitochondriální dysfunkce u pacientů s nonsyndromic prezentace, a to zejména ty, které zahrnují tyto systémy.

centrální nervový systém / periferní nervový systém
charakteristické dětské projevy mitochondriálního onemocnění zahrnují vývojové zpoždění nebo regresi, záchvaty a poruchy pohybu. Mezi charakteristické projevy nástupu dospělých patří mrtvice nebo epizody podobné mrtvici. Periferní neuropatie, která může být symptomatická nebo zjištěna pouze při fyzickém vyšetření nebo při studiích nervového vedení, je také častým projevem mitochondriálních onemocnění.

Vizuální systém a zvukový systém
Senzorineurální hluchota (zejména při nástupu je brzy) je společným projevem mitochondriální poruchy připadající na kochleární dysfunkce v kombinaci s dysfunkcí lebeční nervy VIII. Protože oční svaly mají nejvyšší hustotu mitochondrií na buňku jakéhokoli typu svalu, a proto používají velké množství adenosintrifosfátu (ATP), jsou běžné oftalmologické projevy mitochondriálního onemocnění.

časté oční projevy způsobené postižením kosterního svalstva zahrnují progresivní vnější oftalmoplegii a ptózu, jak je znázorněno na přiloženém obrázku. Retinální buňky mohou být ovlivněny pigmentovou retinopatií. Nervové gangliové vrstvy buněk jsou zvláště ovlivněny tím, že některé mitochondriální onemocnění, což vede k bezbolestné sekvenční ztráta zrakové ostrosti následuje oční atrofie.

neuromuskulární systém
projevy kosterního svalstva patří mezi nejčastější projevy mitochondriálního onemocnění. Příznaky se mohou pohybovat od relativně nespecifické intolerance cvičení nebo myalgie vyvolané cvičením až po svalovou ztrátu nebo slabost v převážně proximální distribuci. Všechny příznaky jsou zhoršeny zánětlivým stresem, takže pacienti mohou hlásit prodloužené doby zotavení po menších stresech, jako je nemoc nebo celková anestetika.

kardiovaskulární systém
projevy srdečních chorob se pohybují od bloku srdečního vedení po predispozici k arytmii nebo rozvoji Wolff-Parkinson-Whiteova syndromu. Závažnější formy jsou spojeny s metabolickou kardiomyopatií, která může být hypertrofická nebo dilatační.

gastrointestinální systém
může být ovlivněna tkáň hladkého svalstva, autonomní nervový systém a enterální nervový plexus, což vede k projevům gastrointestinálního traktu, zejména k poruchám peristaltiky.

typické projevy zahrnují zpožděné vyprazdňování žaludku s nevolností a zvracením, zácpa, průjem a střevní pseudo-obstrukce. Může také dojít k malabsorpci tuku a špatnému růstu v důsledku exokrinní pankreatické nedostatečnosti.

Endokrinní systém
Endokrinní poruchy mohou prezentovat v dětství, nebo se mohou vyvinout v průběhu času a předložit v dospělosti. Může se objevit Diabetes mellitus s komplexní patofyziologií. Přestože mitochondriální dysfunkce inhibuje sekreci inzulínu stimulovanou glukózou, většina pacientů s diabetem souvisejících s mitochondriálním onemocněním má fenotyp diabetu 2. typu.

příklady případů
případy z našich pediatrických a dospělých klinik ukazují, jak někteří pacienti s mitochondriálním onemocněním vykazují nespecifické příznaky, zatímco jiní mají příznaky rozpoznatelných syndromů.

Subakutní nekrotizující encefalopatie (Leigh syndrom)
Leigh syndrom je jedním z nejvíce závažné pediatrické projevy mitochondriálních onemocnění.
Pacient V-2 v Rodině, rodina je popsáno jinde v tomto tématu problém (viz rodokmen na Obrázku 1 „Primer na mitochondriální onemocnění“), se narodil v termínu po všední těhotenství.

první obavy u pacientky V-2 byly ve věku 6 měsíců, kdy byla viděna zkřížit oči, zvláště když byla unavená. Byla hypotonická a měla zpožděné vývojové milníky. Seděla v 8 měsících a nechodila do 2 let.

její řeč byla zpožděná a dysartrická. Ptóza a oftalmoplegie byly pozorovány ve věku 21/2 let. Záchvaty začaly ve 21/2 letech ztuhlostí paží, pak shluky pravostranných záškubů a slabosti obličeje, pak zírající kouzla, záškuby očí a myoklonické trhnutí. Zatímco EKG a echokardiogram výsledky byly normální, vedoucí MRI ukázal progresivní oblastí abnormální hyperintensity T2 v caudatus a lentiform jádra, a levým frontálním lalokem.

magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) vykazovala intermitentní abnormální laktátové píky ve středním mozku. Nakonec pacient potřeboval gastrostomickou trubici pro výživu a musel použít invalidní vozík kvůli progresivní slabosti. Její stav se nadále zhoršoval, dokud nezemřela ve věku 8 let.

kardiomyopatie a defekty vedení
srdeční vady mohou představovat znaky mitochondriálního onemocnění u dospělých i dětí.
holčička se narodila po nezanedbatelné prenatální historii a narození. Skóre Apgar však bylo nízké a při narození vyžadovala ventilaci. Bylo zjištěno, že má metabolickou acidózu se zvýšeným laktátem 12 mmol / L (normální < 2.2) a byla diagnostikována jako encefalopatická.

zobrazování mozku ukázalo opožděnou myelinizaci, ale žádné kortikální abnormality. Na echokardiogramu byla zaznamenána výrazná hypertrofie všech srdečních stěn se sníženou ejekční frakcí.

9. den života zůstala encefalopatická bez spontánního respiračního úsilí a zemřela po vysazení podpory ventilátoru. Biopsie srdce ukázala výrazný nedostatek komplexu IV (cytochrom C oxidáza) zděděný autosomálně recesivním genetickým syndromem.

záchvaty
záchvaty mohou být projevem mitochondriálního onemocnění u dospělých i dětí. Pokud jsou přítomny, záchvaty mohou být neřešitelné a spojené se špatnou prognózou.

10měsíční dítě s fokálním stavem epilepticus ve spojení s virovou infekcí a normální mozkovou MRI. Jeho vývoj byl dříve normální, ale následně vykazoval regresi v hrubých i jemných motorických dovednostech s hypotonií.

měl následnou epizodu status epilepticus ve věku 11 měsíců ve spojení se zvýšenými jaterními enzymy. Ve věku 27 měsíců selhal a měl břišní distenzi, ascites, žloutenka, nízký sérový albumin, a zvýšený laktát.

MRI mozku prokázalo opožděnou myelinizaci s normálními výsledky MRS. Biopsie jater odhalila cirhózu bez dalších nálezů specifických pro zřetelnou příčinu. Molekulární testování identifikovány autosomálně recesivní porucha v genu (POLG), spojené s Alpersi syndrom, stav, progresivní neurologické zhoršení, nezvladatelné záchvaty, a onemocnění jater.

toto dítě se i přes antikonvulziva nadále zhoršovalo se zvyšující se frekvencí záchvatů a zemřelo ve věku 3 let.

vizuální příznaky
vizuální příznaky mitochondriálního onemocnění mohou souviset s problémy s optickým nervem, dysfunkcí sítnice nebo pohybem očí.

34letá žena byla vyšetřena oftalmologem na mírnou ptózu a bylo zjištěno, že má chronickou progresivní vnější oftalmoplegii (CPEO). Hlásila 20letou historii diplopie související s únavou. Byla odkázána na neurologa, který zaznamenal mírnou slabost ve svalech deltového svalu, bicepsu a flexoru krku. Svalová biopsie odhalila deleci v mitochondriální DNA, což potvrdilo diagnózu mitochondriální CPEO.

mrtvice a mrtvice podobné epizody
mrtvice a mrtvice podobné epizody (ischemická nekróza mozkové tkáně vyskytující se v nepřítomnosti vaskulární okluze) jsou jedinečným rysem mitochondriálního onemocnění.

stabilní pacient s dlouhodobou senzorineurální ztrátou sluchu a dobře kontrolovaným diabetem typu 2 vykazoval akutně bilaterální mrtvice postihující bazální ganglie. Pro hluchotu a cukrovku existoval vzorec dědičnosti matky.

poradenské genetik uznávané asociace mateřských dědičná cukrovka, hluchota, a stroke-like episodes jako charakteristické pro MELAS syndrom. Diagnostické testy potvrdily klinický dojem. Tento pán měl několik typických rysů mrtvice spojené s mitochondriálním onemocněním:

* relativně mladý věk (v polovině 40.let).
• Extraneurologické rysy mitochondriálního onemocnění (diabetes, senzorineurální ztráta sluchu).
• nebyla zjištěna žádná jiná příčina cévní mozkové příhody (např. žádný zdroj srdeční embolie nebo cerebrální aterosklerózy).
• přítomnost mrtvice v oblasti mozku, která neodpovídá oblastem vaskulární distribuce (bilaterální infarkt bazálních ganglií).

námahová myalgie
námahová myalgie je častým projevujícím se příznakem mitochondriálního onemocnění, zejména u dospělých.
40letý muž trpěl námahovými myalgiemi, které se datují do věku 14 let. Zažil únavu i při menších činnostech, jako je chůze po schodech, držení schránky, a naplnění konvice na kávu vodou.

klinická anamnéza odhalila diabetes 2. typu a progresivní dysfagii. Svalové biopsie provést v době, kdy Heller esofagomyotomii pro dysfagie (způsobené hypertenzní dolní jícnový svěrač) odhalil subsarcolemmal akumulace mitochondrií a cytochrom oxidáza negativní svalových vláken, což potvrzuje diagnózu mitochondriální myopatie.
Závěry
Mitochondriální onemocnění může vyskytovat v jakémkoli věku a s příznaky v každém orgánových systémů, včetně centrálního nervového systému, zrakového systému a neuromuskulární systém. Neurologické projevy zahrnují encefalopatii, kognitivní regresi, záchvaty a periferní neuropatii.

postižení kosterního a srdečního svalu je časté, zatímco projevy endokrinního systému obvykle zahrnují diabetes mellitus.

multisystémové postižení je vodítkem k diagnostice možného mitochondriálního onemocnění u pacientů s nespecifickými příznaky. Postoupení terciární péče centrum by mělo být zváženo, když rodinný lékař, pediatr, nebo subspecialist podezřelých mateřských dědičné onemocnění.

konkurenční zájmy
žádné deklarovány.

Tento článek byl recenzován.
Dr. Mattman je konzultantem na klinice metabolických chorob dospělých se zvláštním zájmem o péči o pacienty s mitochondriálním onemocněním. Je také klinickým odborným asistentem na Katedře patologie a laboratorní medicíny na UBC. Dr. Sirrs je lékařským ředitelem kliniky metabolických chorob dospělých ve Vancouver General Hospital. Je také klinickou docentkou v oddělení endokrinologie na UBC. Dr. Mezei je konzultant neurolog na Dospělé Metabolické Kliniky Chorob a Neuromuskulárních Onemocnění Jednotky na Vancouver General Hospital, a klinický asistent profesora na Oddělení Neurologie na University of British Columbia. Dr. Salvarinova-Živkovic je klinikem v oddělení biochemických onemocnění v dětské nemocnici BC a je klinickým asistentem na oddělení pediatrie na UBC. Dr. Alfadhel je klinický kolega školení v biochemické klinické nemoci služby v BC dětské nemocnici. Dr. Lillquist je pediatr v oddělení biochemických onemocnění v dětské nemocnici BC a klinický asistent na Katedře pediatrie na UBC.