Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10
Farmakologie: Farmakodynamika: Nitroglycerin uvolňuje hladké svalstvo v celém těle. V cévním systému působí především na systémové žíly a accessorily na velké koronární tepny.
Nitroglycerin při nízkých dávkách je bioactivated tím, že mitochondriální aldehyd dehydrogenázy činnosti, a je přeměněn na dusitany a denitrated metabolitů (1, 2-glyceryl dinitrát, 1-3-glyceryl dinitrát) glutathion-dependentní organické nitrát reduktázy. Dusitan je dále aktivuje cytochrom oxidáza nebo kyselé disproporcionace v mezimembránového prostoru (H+), nakonec podlehl dusnatého (no), nebo příbuzných druhů, které aktivují rozpustné guanylyl cyklázy a spustí cyklický guanosin monofosfát (cGMP) signalizace prostřednictvím cGMP dependentní protein kinázy, který způsobuje relaxaci. Vynechána dinitrát, mononitrát a nitroglycerinu při vysokých dávkách jsou bioactivated o P450 enzym(y) v hladkém endoplazmatickém retikulu přímo dávat ŽÁDNÝ, který způsobuje relaxaci.
u anginy pectoris je základním mechanismem účinku nitroglycerinu zvýšení žilní kapacity (žilní sdružování) vedoucí ke snížení návratu krve do srdce. To snižuje levé komory end-diastolický tlak (preload), a proto plnicí objem, což zase snižuje myokardu spotřeby kyslíku požadavek na odpočinek a to zejména v průběhu cvičení, tedy zvýšení zátěžové kapacity.
v koronárním arteriálním oběhu nitroglycerin rozšiřuje jak Extramurální vodivost, tak i malé odporové cévy. Zdá se, že lék redistribuuje koronární průtok krve do ischemického subendokardu selektivní dilatací velkých epikardiálních cév. Může také dilatovat stenózy způsobené excentrickým ateromem. Kromě toho nitroglycerin uvolňuje vazospazmus, ať už spontánní nebo indukovaný ergonovinem.
Nitroglycerin v závislosti na dávce rozšiřuje arteriolární vaskulární lůžko, čímž snižuje systémovou vaskulární rezistenci (afterload) a systolické napětí stěny levé komory a dále snižuje spotřebu kyslíku myokardu.
režimy Dávkování pro většinu chronicky užívané léky cílem pro plazmatické koncentrace, které neustále překračují minimálně účinná koncentrace, ale tato strategie je pravděpodobně nevhodné pro organické nitráty. Ačkoli některé dobře kontrolované klinické studie využívající testování zátěžové tolerance ukázaly, že účinnost je zachována, pokud jsou náplasti nošeny nepřetržitě, většina z nich hlásila vývoj tolerance (tj. Jak by se dalo očekávat farmakologické důvody, tolerance je také pozorována s vysokou transdermální dávky vyšší než 4 mg/h.
Účinnost organických dusičnanů je obnovena po dusičnanů-free interval. Nejkratší interval bez léků dostatečný k obnovení odpovědi nebyl definován. Je známo, že intervaly 8 až 12 hodin jsou dostatečné, kratší intervaly nebyly plně studovány. Při podávání podle přerušovaný režim, dávky Nitroderm TTS poskytování 0.4-0.8 mg/h (20-40 cm2) ukázaly zvýšení výkonu kapacitou pro 8 až 12 hodin.
Kontrolované klinické studie údaje naznačují, že občasné používání dusičnanů může být spojena s poklesem tolerance cvičení ve srovnání s placebem během poslední části dusičnanů-free interval; klinický význam tohoto pozorování není znám (viz bezpečnostní Opatření).
při chronickém srdečním selhání venodilatační účinek nitroglycerinu snižuje zvýšený plnicí tlak levé komory při zachování nebo mírném zvýšení srdečního výdeje. V této indikaci jsou příznivé účinky nitroglycerinu omezeny na závažné srdeční selhání s převládajícími příznaky plicní žilní kongesce v důsledku výrazného zvýšení plnicího tlaku levé komory. Tam, kde je žádoucí zlepšení objemu mrtvice, se doporučuje kombinovaná léčba arteriálním vazodilatátorem, jako je hydralazin.
klinické studie: Nitroderm TTS je zavedený přípravek.
farmakokinetika: Nitroglycerin TTS: absorpce: Po jednorázové aplikaci Nitroderm TTS dosáhnou plazmatické koncentrace nitroglycerinu plató během 2 hodin, která se udržuje po doporučenou dobu aplikace. Výška této plošiny je přímo úměrná velikosti oblasti uvolňující léky systému. Stejných plazmatických hladin je dosaženo bez ohledu na to, zda je systém aplikován na kůži horní části paže, pánve nebo hrudníku. Hladiny po odstranění náplasti rychle klesají. Akumulace nedochází při opakované aplikaci Nitroderm TTS.
Nitroglycerin: distribuce: Frakce vázající plazmatické proteiny je 61-64%, pro nitroglycerin 23% a 11% pro 1, 2-glyceryl dinitrát a 1, 3-glyceryl dinitrát.
metabolismus: léčivá látka je rychle biotransformována na glyceryldinitráty a mononitráty) glutathion-dependentní organickou nitrátreduktázou v játrech. Kromě toho, a pravděpodobně ještě důležitější je, in vitro studie ukázaly, že lidský erytrocyt je také místo biotransformace prostřednictvím sulfhydrylové-závislý enzymatický proces a interakce se sníženou hemoglobinu. Zdá se, že snížená hladina hemoglobinu v lidských erytrocytech hraje hlavní roli v metabolické aktivitě, a proto je třeba u pacientů s anémií postupovat opatrně.
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že extrahepatální tkáně cévní (femorální žíla, dolní dutá žíla, aorta) také hrají důležitou roli v nitroglycerinu metabolismu, zjištění, které je v souladu s velkým systémová clearance viděn s dusičnany. In vitro bylo také prokázáno, že biotransformace nitroglycerinu probíhá současně s relaxací hladkého svalstva cév; toto pozorování je v souladu s hypotézou, že biotransformace nitroglycerinu je zapojena do mechanismu vazodilatace indukované nitroglycerinem.
Vylučování: Nitroglycerin je vylučován ledvinami jako dinitrát a mononitrate metabolity a konjugáty s glukuronidem a glycerol. Eliminační poločas nitroglycerinu, 1,2-glyceryldinitrátu a glycerylmononitrátů je 10, 30-60, 5-6 minut.
Toxikologie: neklinické údaje o bezpečnosti: Mutagenita: standardní testy mutagenity poskytly protichůdné výsledky in vitro. Studie buněčné kultury a in vivo neodhalily žádný důkaz mutagenní aktivity nitroglycerinu, a proto je jeho použití považováno za bez genotoxického potenciálu při expozicích relevantních pro člověka.
Karcinogenita: Dietní studie u hlodavců vedlo k závěru, že nitroglycerin nemá žádné karcinogenní účinky relevantní pro terapeutické rozmezí dávek u člověka.
reprodukční toxicita: teratologické studie na zvířatech nebyly provedeny s nitroglycerinovými transdermálními systémy.
Konvenční reprodukční studie zahrnující perorální, intravenózní, inhalační a dermální (jako mast) cesty podání nitroglycerinu byly provedeny u potkanů a králíků.
Nitroglycerin nevykazoval u těchto zvířat žádný teratogenní potenciál.