PMC

komentář

studie Ahn et al. znovu ukazuje, že fakta, která všichni kliničtí lékaři vědí, po dalším zamyšlení prostě nemusí být pravdivá, jak dokazují pečlivě shromážděné vědecké důkazy. Kliničtí lékaři všichni vědí, že obecně je poločas fenytoinu přibližně 22 hodin a že distribuční objem fenytoinu je asi 0,75 L / kg (1,2). Tyto předpoklady vedou ke klinickým rozhodnutím, jako je frekvence doporučeného denního dávkování fenytoinu a výpočty změn dávkování k dosažení cílených sérových hladin.

studie farmakokinetiky fenytoinu ve starší literatuře jsou do značné míry reprezentovány spíše akutními než ustálenými studiemi, které často používají nízké dávky, které jsou s větší pravděpodobností spojeny s kratším poločasem rozpadu. Kromě toho existuje jen málo studií pacientů v nejstarší věkové kategorii (tj.

novější studie fenytoinu se zaměřily na rozdíly v populaci pacientů a individuální metabolismus léků, často během chronického užívání drog. Farmakogenetické vlivy na metabolismus léků jsou nyní široce ocenil, s polymorfismy v genu pro cytochrom P450 2C19 (CYP2C19), odpovědné za většinu interindividuální variabilitu v nakládání fenytoin (3). Specifické populace vykazují významné rozdíly ve farmakokinetice. Například, u pacientů s těžkou, akutní traumatické poranění mozku prokázaly klinicky významné subakutní změny v metabolismu fenytoinu, s rozdíly v Vmax (maximální rychlost metabolismu) o 400% se vyskytla během prvních 2 týdnů po traumatu (4). Bylo také zdokumentováno významné rychlé posttraumatické zvýšení průměrných volných frakcí fenytoinu ze 17% v den 1 na 24% v den 10 (4). Změny během těhotenství jsou dobře známy (5).

studie Ahn et al. čerpá ze dvou skupin lidí na chronické fenytoinové terapii: obecně zdraví lidé žijící v komunitě a relativně zdraví starší jedinci z domovů s pečovatelskou službou. Do studie bylo zařazeno 18 mladších lidí ve věku 18 až 64 let a 63 starších subjektů: 45 mezi 65 a 75 lety, 18 mezi 75 a 84 lety a 10, kteří byli starší 85 let. V den infuze protokol studie umožnil subjektům zůstat na obvyklé dávce fenytoinu, ale substituoval 100 mg své obvyklé ranní dávky radioaktivně značeným fenytoinem. Značené léčivo bylo podáváno intravenózně nebo intramuskulárně, aby se zabránilo individuálním rozdílům v absorpci gastrointestinálního léčiva. Volné a nevázané hladiny byly měřeny během následujících 192 hodin. Celkové sérové hladiny všech subjektů zůstaly stabilní, protože hladiny jedné značené dávky se během následujících 196 hodin snížily.

významná zjištění této studie ležet jak ve vyvrácení nějaké přesvědčení o použití fenytoinu u starších osob a v přesvědčivé potvrzení dalších údajů. Například clearance fenytoinu (a tedy poločas) se během dospělého života významně nezměnila, ačkoli starší studie naznačovaly, že farmakokinetické změny související s věkem vyžadují nižší dávkování u starších osob. Naproti tomu ve studii Ahn a kolegů došlo k dramatickému snížení clearance fenytoinu u subjektů všech věkových skupin s vyššími počátečními sérovými koncentracemi léčiva. Při sérové koncentraci 5 g/dL byl průměrný poločas 23,3 hodiny, zatímco při koncentraci 25 g/dL se poločas vyšplhal na 68,5 hodiny. Toto zjištění naznačuje, že dávkování fenytoinu jednou denně je přiměřené a že doba k dosažení nové hladiny v séru po změně dávkování může trvat 2 týdny nebo déle. Studie ukázala, že distribuční objem fenytoinu se během životnosti nezměnil a že je blíže 0,894 než 0,7 L/kg citovaných ve standardních textech. Podobně, volná frakce léku se zdá být stabilní s věkem, na rozdíl od populární moudrost, která předpovídá nižší průměrný sérový albumin úrovní (a tedy vyšší volné frakce fenytoin) u starších pacientů (6).

design této studie, nicméně, může omezit použitelnost jeho výsledků v každodenní klinické praxi, jako zásadní problém biologická dostupnost se vyhnul použití parenterální podávání značeného léčiva. Zatímco stabilita clearance fenytoinu a distribučního objemu je přesvědčivě prokázána studií, otázka možných změn absorpce perorálního léčiva s věkem je stále nezodpovězena. Kromě toho byly některé subjekty čerpány z vybrané populace obyvatel pečovatelského domu a relativní podíl těchto obyvatel v každé studované věkové skupině není poskytován. Starší pacienti byli vyšetřeni, aby zahrnovala pouze ty, považuje za „relativně zdravé,“ nedefinovaný výraz pro skupinu, která obsahuje alespoň někteří jedinci nejsou schopni se o sebe postarat ve společenství. Pacienti studie nebyli na lécích “ známo, že interagují s fenytoinem.“Jako autoři přiznat, že toto omezení může omezit použitelnost jejich nálezy typické starší osoby s epilepsií, kteří mohou být na polypragmazie nebo trpí věkem nedostatky v renální nebo jaterní funkce.

Jak může klinik reagovat na nová zjištění v této studii? Farmakokinetické údaje, přinejmenším od této relativně zdravé populace, silně podporují použití fenytoinu podávaného jednou denně v jakémkoli věku, pokud je to žádoucí. Kromě toho naznačují, že kontrola sérové hladiny fenytoinu dříve než 2 týdny po změně dávky u starších nebo mladších dospělých podceňuje účinek změny. Výsledky nakonec podporují použití vyššího distribučního objemu při výpočtu účinků změn dávkování fenytoinu.

možná existuje další poučení, které je třeba získat z publikace tohoto článku: to, co všichni lékaři vědí, může být velmi obtížné změnit. Dřívější farmakokinetická studie u mladých i starších dospělých s použitím prakticky stejného protokolu studie také zjistila neočekávaně dlouhý eliminační poločas u dospělých všech věkových skupin (7). Toto zjištění platí nejen pro fenytoin (40-50 hodin), ale také pro karbamazepin (21 hodin, vs obvykle citované 12-17 hodin). Podobné údaje jsou uváděny ve starší, definitivní text na antiepileptika (např. fenytoin half-life z více než 69 hodin při sérové koncentraci 40 µg/mL), ale většina lékařů spoléhat na to, co každý ví (8). Možná papír Ahn et al. bude sloužit jako opravný hlas.