PMC

Diskuse

Hydroxychlorochin a chlorochin otravy výsledky v hypokalémii a rozšířené QRS intervalu, což vede k ventrikulární tachykardie, srdeční podrážděnost z sodný a draselný kanál blokády . Neurotoxicita včetně záchvatů a hypotenze je také častá. Otravy hydroxychlorochinem a chlorochinem jsou v USA relativně vzácné; se zvýšenou pozorností médií zaměřenou na její potenciální použití k léčbě a prevenci onemocnění COVID-19 však očekáváme zvýšenou prevalenci neúmyslné a úmyslné otravy těmito látkami. I když je jeho použití nyní odrazováno ve většině klinických okolností souvisejících s COVID-19 na základě novějších údajů, může být v domácnostech stále velká nabídka kvůli jeho popularitě na začátku pandemie. Poskytovatelé zdravotní péče by měli rozpoznat klinické příznaky otravy hydroxychlorochinem a porozumět lékařským intervencím, které zlepšují výsledky u těchto potenciálně nestabilních pacientů.

Hydroxychlorochin je perorálně podáván 4-aminoquinone, který byl poprvé syntetizován zavedením hydroxylové skupiny do chlorochin a bylo prokázáno, že být o 40% méně toxické než chlorochin na zvířecích modelech . Vzhledem ke své nižší toxicitě a snadnější dostupnosti je hydroxychlorochin upřednostňován při léčbě malárie a revmatoidní artritidy. Nicméně obě léčiva mají podobné strukturální, terapeutické, farmakokinetické a toxikologické vlastnosti. Proto, dlouhodobé hydroxychlorochin použití nebo předávkování může mít potenciálně fatální depresivní účinek na myokard, podobné těm, způsobené chlorochin . Výsledkem je, že tyto dva léky mají téměř identické klinické rysy otravy a doporučená léčba je pro oba léky stejná . Po perorálním podání je absorpce rychlá a téměř kompletní; rychlá distribuce v těle vést k srdeční a neurotoxicity účinky, které se vyvíjejí tak rychle, jak 30 minut po požití. Má velký distribuční objem (5522 L), je metabolizován v játrech a vylučován ledvinami .

Hydroxychlorochin zvyšuje lysosomální pH v antigen-prezentující buňky a snižuje toll-like receptor signalizační, funkcí, které usnadňují atraktivní lék pro chronické zánětlivé stavy, jako je revmatoidní artritida. Hydroxychlorochin inhibuje glykosylace angiotenzin-konvertujícího enzymu-2 (ACE2), buňky povrchu receptor myslel, že k usnadnění vstupu SARS-nCoV-2 do buňky . V poslední době, schopnost hydroxychlorochin, aby downregulate toto zánětlivé cesta byla vyslovena domněnka, že ke zlepšení přežití u jedinců s akutní respirační tísně (ARDS) způsobenou novým koronavirem SARS-nCoV-2 . Hydroxychlorochin vykazuje svou toxicitu blokádou srdečních a mozkových sodíkových kanálů. Tato konkurenční blokáda je silná, což má za následek depolarizační zpoždění srdečních myocytů a projevuje se jako rozšířený komplex QRS nad 100 ms na EKG. Ve velkých dávkách hydroxychlorochin také váže mozkové sodíkové kanály, což vede k epileptiformním záchvatům a kosternímu svalu, což vede ke slabosti. Smrt nastává v prostředí komorových dysrytmií a neřešitelných záchvatů.

laboratorní hodnocení by mělo zkoumat další potenciální souběžné podávání a mělo by zahrnovat základní metabolický panel se zaměřením na koncentrace draslíku. Koncentrace hydroxychlorochinu nebo chlorochinu nejsou okamžitě k dispozici a nejsou užitečné při vedení léčby. K posouzení účinků blokády sodíkových kanálů a hypokalémie by mělo být získáno EKG. Historie, přítomnost klíčových funkcí fyzického vyšetření, hypokalémie (u vlny), prodloužený komplex QRS a interval QTc na EKG by měl vyzvat lékaře, aby zvážil možnost otravy hydroxychlorochinem.

léčba středně těžkých a těžkých Center otravy hydroxychlorochinem má dva převládající rysy. Za prvé, podpůrná péče a řízení dýchacích cest, včetně IV resuscitace objemu krystaloidů, je důležitá pro povolení renální clearance hydroxychlorochinu. Navíc časná orotracheální intubace u jedinců se svalovou slabostí nebo záchvaty může zlepšit přežití . U jedinců, kteří mají mírné otravy se projevuje mírné hypokalémii a nějaké prodloužení QTc intervalu bez sedace nebo slabost, agresivní podpůrná péče s substituce draslíku a pečlivé sledování QTc na telemetrii může stačit.

výměna draslíku by měla nastat brzy v klinickém průběhu, protože předávkování hydroxychlorochinem a chlorochinem může způsobit hlubokou hypokalémii. To může být zmatený a zhoršit, pokud hydrogenuhličitanu sodného infuze je zahájena udržovat QRS < 100 ms a/nebo adrenalin infuze k udržení adekvátní systolický arteriální tlak. V našem případě, těžkou hypokalemií před jakýmkoli zahájením léčby s těmito látkami, dále podporuje kauzální vztah hypokalemie s hydroxychlorochin intoxikace. Většina institucí má IV pokyny pro výměnu elektrolytů, které omezují množství parenterální náhrady draslíku v daném období. Nicméně, tradiční IV náhradní cesty může být nedostatečné pro vyrovnání synergický efekt hydroxychlorochin intoxikace a léčba indukovaná hypokalémie; další ústní draslíku může být zapotřebí ad hoc—spolu s častým monitorováním—zajistit sérové koncentrace jsou dostatečně zvýšena a minimalizovat riziko komorové arytmie (Obr. 1). Monitorování po otravě by mělo zahrnovat posouzení hyperkalemie po intracelulárním posunu draslíku. Perorálně podávané aktivní uhlí může zvýšit biliární clearance hydroxychlorochin a snížit toxicitu, ale pouze by mělo být zváženo, pokud pacient je bdělý, pozorný, a kooperativní . Záchvaty, respirační deprese nebo změněný duševní stav mohou vést k aspiraci aktivního uhlí. Před podáním je třeba zvážit rizika a přínosy.

druhá složka zahrnuje zaměřena terapie s vysokými dávkami IV diazepam a adrenalin. Doporučená dávka diazepamu zahrnuje intravenózní bolusové podání 1-2 mg / kg tělesné hmotnosti, následované kontinuální infuzí 1-3 mg / kg po dobu 24 hodin . Doporučená dávka epinefrinu je 0, 25 mcg / kg / minutu, titrace na systolický krevní tlak > 90 mmHg . Tyto léky přímo ovlivňují farmakologické mechanismy, kterými hydroxychlorochin vykazuje svou toxicitu . I když mechanismus, kterým diazepam adresy srdeční poruchy vedení vzruchu z hydroxychlorochin je kontroverzní, zvířecích modelů chlorochin předávkování prokázat, že když diazepam podáván, celý krevní koncentrace chlorochin nárůst, zatímco srdeční myocytů koncentrace chlorochin snižuje . To naznačuje, že diazepam může zprostředkovat vytěsnění chlorochinu ze sodíkových kanálů v srdci . Za druhé, diazepam může vyvinout antiarytmickou účinek vazbou srdeční myocytů GABA receptory, i když je tato hypotéza nevysvětluje, proč jiné benzodiazepiny nedostatečná účinnost v léčbě chlorochin otravy . Přesto dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s infuzí diazepamu ve srovnání se standardní podpůrnou péčí naznačila, že přidání diazepamu nemění průběh pacientů se středně těžkou otravou chlorochinem . Toto šetření zahrnovalo pouze jedince se středně závažným předávkováním bez významných dysrytmií, záchvatů nebo hypotenze při prezentaci. Je pravděpodobné, že u závažněji otrávených jedinců může mít diazepam další přínos pro mortalitu nebo morbiditu. Epinefrin zvyšuje inotropii a zlepšuje srdeční výdej v srdci otráveném hydroxychlorochinem. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu a významné vazbě na proteiny není hydroxychlorochin přístupný clearance hemodialýzou . Intravenózní lipidová emulze (ILE) byla také navržena jako léčba tím, že působí jako „lipidový dřez“ a redistribuuje lipofilní hydroxychlorochin z tkání do plazmy . ILE však může mít paradoxní účinek vytažením toxinů ze střeva a zvýšením jejich systémového oběhu. Vzhledem k tomu, že okrajový účinek hemodialýzy a ILE je nejasný, ne-li paradoxně škodlivý, současný konsensus doporučuje jejich použití, zejména pokud se stav pacienta zlepší nebo zůstane stabilní při standardní terapii . V tomto případě použití leukovorinu k řešení potenciální souběžné otravy methotrexátem neovlivnilo farmakodynamiku a toxikokinetiku hydroxychlorochinu .

podobně jako při vysoké dávce euglykemické léčby předávkování blokátory kalciových kanálů může být zahájení vysokých dávek diazepamových bolusů a infuzí pro některé klinické lékaře obtížné. Doporučujeme včasnou komunikaci s nemocničními lékárníky a rozpoznání logistických výzev při přípravě kontinuální infuze diazepamu. V našem případě byla nařízena kontinuální infuze diazepamu v dávce 1 mg / kg po dobu 24 hodin, ale došlo k bezpečnostním a provozním úvahám, což nás nutí k alternativní strategii podávání přerušovaných IV dávek 6.5 mg diazepamu každé 2 hodiny po dobu 24 hodin. Přestože kontinuální infuze diazepamu zůstává standardem péče, nemusí být tento zásah k dispozici z několika důvodů. Diazepam má dlouhý poločas (33-45 hodin) s aktivním metabolitem nordiazepamem (poločas 87 hodin) a IV formulace obsahuje 40% propylenglykolu . Pacienti vyžadující vysoké dávky diazepamu by měli být sledováni s ohledem na laktátovou acidózu, u které je zvýšené riziko u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater . Díky své vysoké lipofilitě, diazepam nemá začlenit do řešení, no a je adsorbována standardní plastové infúzní sáčky což má za následek méně léky jsou podány pacientovi . Ředění v IV tekutinách, zejména pokud se provádí na lůžku kvůli naléhavé potřebě infuze po dobu 30 minut, může způsobit vysrážení léčiva z roztoku . Infuze diazepamu by proto pravděpodobně musela být připravena neředěná ve skleněné nádobě, která je zřídka dostupná . Naštěstí tento případ ukazuje, že intermitentní IV bolusy diazepamu mohou dosáhnout požadovaného výsledku zlepšení QRS komplexu a QTc intervalu a prevence dysrytmií.

Pokud není injekce diazepamu k dispozici z důvodu nedostatku léků nebo pokud by nákup vedl k významnému zpoždění léčby, lze také zvážit fenobarbital . Účinnost alternativní léčby benzodiazepiny při zlepšování abnormalit EKG při předávkování hydroxychlorochinem není známa. Zatímco jiné benzodiazepiny, jako je midazolam může být použit k dosažení sedace v intubován jednotlivců, není známo, zda tyto benzodiazepiny bude účinná při řešení srdeční poruchy vedení vzruchu je popsáno v hydroxychlorochin otravy.

tento případ měl několik omezení. Za prvé, nebyli jsme schopni získat potvrzující hydroxychlorochin úrovni; vzhledem k tomu, to nepomůže průvodce klinické péče, byl kladen důraz na agresivně řízení tohoto pacienta. Bez kvantitativní úrovně je obtížné kvalifikovat závažnost požití tohoto pacienta. Nicméně, doporučujeme lékařských toxikologů a lékaři, kteří se setkávají s jedinci s hydroxychlorochin otravy využít fyzikální vyšetření, laboratorní analýzy, a EKG guide volba terapie u těchto pacientů. Za druhé, jsme neměli získat komplexní toxikologické obrazovky popsat nepřítomnosti jiných drog u tohoto pacienta. Cítili jsme, že historie poskytována pacientovi a rodině a přítomnost zkouška zjištění v souladu s hydroxychlorochin otravy byly dostatečně spolehlivé, aby zahájení hydroxychlorochin-specifické terapie.

celkově tento případ ukazuje důležitost rychlého rozpoznání a léčby otravy hydroxychlorochinem. Očekáváme, že lékaři, může být požádán, aby rozpoznat a zvládnout to výrazné znečištění v rostoucí frekvencí jako pozornost na hydroxychlorochin jako potenciální farmakoterapie pro COVID-19 onemocnění může být propagován, a to navzdory rostoucím obavám o zvýšené úmrtnosti spojené s touto léčbou . Různých světových vůdců opakovaně nabízel použití hydroxychlorochin spravovat COVID-19 onemocnění i přes nedostatek přísné údaje z klinických studií na podporu jeho použití. Osobní anekdoty ze světových lídrů může mít nežádoucí účinek podpora využívání hydroxychlorochin v léčbě a prevenci COVID-19. Kromě asociace hydroxychlorochin použití v rámci COVID-19 pandemie, je důležité si uvědomit, jedinečné zdroje chlorochin expozice jako akvárium čističe (chlorochin fosfát) a zahájit okamžitou léčbu pro jednotlivce, kteří přítomné s nálezy v souladu s toxicitou.