PMC
DISKUSE
V této studii, vankomycin AUC24/MIC byl modelován u dětí užívajících doporučené pediatrické dávky 40 mg/kg/den nebo 60 mg/kg/den v celé řadě hodnoty MIC. V analýze byly použity dvě samostatné metody výpočtu. Při dávce 40 mg / kg / den byl cíl auc24 / MIC >400 dosažen pouze tehdy, když MIC izolátů MRSA byl 0, 5 µg/ml. Pro izoláty MRSA s MIC ≥ 1.0, auc24/MIC byla při této dávce vždy <400. Při dávce 60 mg/kg/den byla schopnost dosáhnout AUC24/MIC >400 výrazně zlepšena, pokud byl MIC 1,0 µg / ml. Pokud však byl MIC 2,0 µg/ml, dávka 60 mg/kg/den stále předpovídala AUC24/MIC výrazně pod 400. Obecná shoda obou metod v této studii propůjčuje platnost výsledkům.
naše je první studií, která zkoumala auc24/MIC vankomycinu v léčbě infekce MRSA u dětí. Rozšíření zvířat a dospělé literatury naznačuje, že AUC24/MIC je nejlepším měřítkem vankomycin aktivity a dosažení AUC24/MIC > 400 výsledky v optimální výsledky pro léčbu invazivní MRSA infekcí(9, 11). Zda se tento vztah vztahuje na děti, je ještě třeba určit. Klinické studie hodnotící AUC24/MIC a klinický výsledek u dětí budou důležité, protože se pokusíme optimalizovat terapii vankomycinem v této populaci.
vankomycin se běžně používá k léčbě podezřelých nebo prokázaných invazivních infekcí MRSA u dětí, ale studie zkoumající jeho farmakokinetiku u této populace jsou omezené. V našem prvním přístupu k predikci auc24 / MIC u dětí jsme použili odhady clearance vankomycinu ze čtyř pediatrických studií (15-18). Všechny čtyři předpovídaly podobné hodnoty auc24/MIC vankomycinu, ale ty, které předpovídal Schaad a kol. byly mírně nižší pro každou předpověď vzhledem k většímu odhadu clearance. Je třeba poznamenat, že dvě z dalších studií zahrnovaly kojence(15, 16). Vzhledem k tomu, že funkce ledvin u kojenců je snížena ve srovnání s dětmi, a hlavní cestou eliminace pro vankomycin je ledvin, clearance vankomycinu hlášeny z těchto dvou studií pravděpodobně podceňuje pravda clearance vankomycinu dětí. Proto předpovědi z těchto dvou studií možná nadhodnocují AUC24/MIC. Náš druhý přístup s využitím prognostických modelů clearance vankomycinu byly obecně v souladu s AUC24/MIC hodnoty vypočtené pomocí clearance vankomycinu odhady z dětské literatury. Jedinou výjimkou byly tři predikční modely, které nedosáhly AUC24/MIC >400 konkrétně u mladších dětí v dávce 60 mg/kg/den a MIC 1,0 µg/ml (Obrázek 1B). Z těchto tří, Birt a Rodvold model vypočítá velmi vysoká non-renální clearance komponenty nepravděpodobné, že být viděn v malých dětí (23, 25), zatímco Ambrose model vyjádřený clearance vankomycinu jako rovná clearance kreatininu(24) (viz Dodatek). Očekává se, že tyto přístupy zkreslí výsledky směrem k podcenění AUC24/MIC.
naše analýza představuje základní modelovací práci, nikoli údaje o pacientech. Modelování umožňuje počáteční vhled bez nákladů, času a možných bezpečnostních obav spojených s dalšími pediatrickými klinickými zkouškami. Pro většinu výpočtů byly použity skutečné hlášené údaje ze studie od pediatrických pacientů. Farmakokinetická a farmakodynamická literatura o použití vankomycinu u dětí je bohužel omezená a velká část hlášených údajů pochází z kombinovaných studijních populací kojenců a dětí. Dále byly provedeny předpoklady pro prediktorové modely vankomycinu CL, protože většina prediktorových modelů byla odvozena z údajů pro dospělé. Očekává se však, že tyto dvě potenciální populační zkreslení zkreslí naše výsledky směrem k vyšším hodnotám AUC24/MIC, protože kojenci i dospělí mají obecně sníženou funkci ledvin ve srovnání s dětmi. Nicméně bude důležité ověřit hladiny AUC24 / MIC u dětí.
minimální hladiny vankomycinu v séru se běžně doporučují k optimalizaci dávkování a ke sledování toxicity. Byly navrženy cílové žlaby 5-15 µg/ml pro infekce MRSA bez CNS (24). Nicméně, s příchodem MIC tečení a ve světle rostoucí zprávy o selhání léčby, doporučení pro dosažení vankomycinu v séru žlaby 15-20 µg/ml byly provedeny pro některé dospělé populace(10). Zprávy o minimálních hladinách vankomycinu v séru při standardním dávkování u dětí naznačují, že jsou běžné podstatně nižší minimální hladiny. Ve studii u kojenců a dětí léčených pro podezření na stafylokokové infekce, vankomycin v dávce 40 mg/kg/den, rozdělených každých 6 hodin dosaženo cíle žlaby (5-15 µg/ml) v pouze 45% kontrolních pacientů(15). U pacientů s malignitou, 88% pacientů vyžaduje >60 mg/kg/den k dosažení těchto cílů. Podobně, ve studii Glover et al.(30), pediatrická jednotka intenzivní péče Pacienti s normální funkcí ledvin vyžadovali průměrnou dávku 60 mg / kg / den, aby se dosáhlo průměrné minimální hladiny 7, 8 µg/ml. Tyto údaje podporují názor, že počáteční dávka vankomycinu 40 mg / kg / den pravděpodobně nedosáhne významně zvýšených hladin vankomycinu u dětí.
zatímco zvýšené sérové hladiny jsou obecně spojeny s vyšší AUC, sérové hladiny přímo neodrážejí AUC. Minimální dávka je vysoce závislá na dávkovacím intervalu (tj. pro danou denní dávku vede delší dávkovací interval k nižšímu minimu). Proto může být úprava dávky založená pouze na minimu dávky klinicky zavádějící. Pokud expozice vankomycinu (tj. AUC) u dětí se ukazuje jako důležitá, pak bude třeba vyvinout klinicky praktické metody měření AUC u dětí.
nedávné zprávy o selhání léčby MRSA lze chápat z farmakodynamických důvodů. V současné době je mic 2,0 µg/ml považován za citlivý. Naše modelovací práce však ukazují, že není možné dosáhnout AUC24 / MIC >400, pokud je MIC 2,0 µg/ml i při 60 mg / kg / den. Toto zjištění bylo obdobně prokázáno u dospělých (9, 31). V důsledku toho, léčba strategie by měla důrazně zvážit alternativní činidla, jako je linezolid nebo daptomycin, pro optimální léčba invazivní MRSA infekcí s MIC ≥2.0 µg/ml. Naše práce také ukázala, že použití vankomycinu v dávce 40 mg/kg/den u dětí, i když MIKROFON je 1.0 µg/ml není dosaženo AUC24/MIC >400, což naznačuje, že tato dávka nemusí být nejvhodnější volbou, pokud MIC 1,0 µg/ml je často pozorováno v dané instituci. Navíc selhání léčby vankomycinem u údajně citlivých kmenů (zejména pokud je MIC ≤ 1,0 µg / ml) by mělo zvýšit podezření na heteroresistenci.
vzhledem k obavám z rostoucího selhání léčby vankomycinem, mic50 / 90 1,0 µg / ml a naší modelovací práce zde popsané, byla v červenci 2008 v naší instituci přijata nová strategie dávkování vankomycinu. Pro děti s normální funkcí ledvin a podezření nebo prokázané invazivní MRSA infekcí, naše počáteční dávka je 60 mg/kg/den (15 mg/kg IV q6h). Na základě výsledků naší studie, je pravděpodobné, že tento dávkovací strategie by bylo vhodné pro další dětské orgány, které se běžně léčbě stafylokokových izolátů s MIC 1,0 µg/ml.
stručně řečeno, současná empirická vankomycin dávkování u dětí 40 mg/kg/den, je nepravděpodobné, aby se dosáhlo doporučené farmakodynamické cíl AUC24/MIC >400 v MRSA s MIC 1,0 µg/ml nebo vyšší. Důsledky těchto zjištění jsou: 1) empirická léčba invazivních infekcí MRSA u dětí by měla zvážit dávku vankomycinu 60 mg / kg / den; 2) aktivní sledování trendů MIC je důležité při zvažování počáteční dávky; 3) pro optimalizaci dávkování vankomycinu jsou u dětí zapotřebí další farmakokinetické a farmakodynamické studie.