Podivný případ Premarinu

až do roku 1986 nebyl Premarin tak velký problém. Izolované od těhotných klisen, složité směsi nyní známo, že obsahují více než 50 estrogeny byla zavedena v roce 1942 Wyeth Ayerst (nyní divize společnosti American Home Products, se sídlem v Philadelphii) jako léčba návaly horka a další příznaky menopauzy. Pro výrobce to byl úspěšný produkt, ale jeho nejlepší dny teprve přišly.

v roce 1986 FDA oznámila, že Premarin a další krátkodobě působící estrogeny jsou účinné v boji proti úbytku kostní hmoty spojené s osteoporózou. Najednou, lék, který ženy užívaly krátkodobě, byla léčba volby pro dlouhodobý, chronický problém.

“Tam nebyl velký trh pro nikoho nic udělat, dokud Premarin byl udělen osteoporózy označení,” říká Kenneth Phelps, viceprezident pro klinický provoz na Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed měl generické verze Premarin, známý jednoduše jako konjugované estrogeny USP, který doufal, že využít v této nově nalezenou mezeru. „Trh se otevřel a Premarin se chopil dne. doslova každá postmenopauzální žena by měla užívat Premarin po zbytek svého života, “ říká Phelps.

Nová indikace slibovala ohromující trh, ale také se dotkla vědecké debaty. Najednou byl FDA konfrontován s výrobkem čarodějnic, který byl prokázán jako Bezpečný a účinný pro krátkodobé použití, ale jinak byl špatně pochopen. Počáteční testování ukázalo, že tablety Premarinu sledovaly vzor biologické dostupnosti s pomalým uvolňováním, zatímco stávající generika byla okamžitým uvolňováním. „Řekli:“ Jejda, to nemůžeme mít, protože by toho mohlo být hodně ’ “ říká Phelps.

“měli Jsme potvrzeno, že generika jsou zaměnitelné s Premarin, ale když jsme se na to podívali z hlediska vědy, to nebyl ten případ,” říká Janet Woodcock, ředitel FDA Centrum pro Hodnocení léčiv a Výzkum (CDER).

agentura se okamžitě pustila do stanovení biologické dostupnosti Premarinu a jeho farmaceutických vlastností. Výsledky vedly k dlouhému boji mezi členy generického průmyslu, Wyeth Ayerst, a FDA. Žen skupiny advokacie dostal na aktu příliš, protože výsledek bitvy by určit budoucí alternativy drog, jejichž prodej na Amerických žen přesáhl 1,5 miliardy dolarů v roce 1999.

jiný standard
Když Premarin byl představen v roce 1942, federální zákon vyžaduje, Wyeth Ayerst, aby prokázal jen jeho bezpečnost, nikoli jeho účinnost. V reakci na změny zákona o potravinách, léčivech a kosmetice z roku 1962 však FDA prozkoumala stávající produkty. V roce 1972 agentura zveřejnila oznámení Federálního registru oznamující, že Premarin a další estrogenové produkty byly účinné při léčbě menopauzálních příznaků. Agentura se také rozhodla, že dva estrogeny—estron sulfát a equilin sulfát—byly v prvé řadě odpovědné za Premarin činnosti, a to položilo základy pro Zkrácené Nový Lék Aplikace (ANDA) podání generické verze.

ale kontrola 80. let namalovala jiný obrázek. Okamžité zjištění rozdílů v biologické dostupnosti mezi Premarin a jeho generických verzí, ale složitost směsi—Premarin může obsahovat 50 nebo více estrogeny s některými úrovni biologické aktivity—brzy nevznikaly pochybnosti o tom, zda generické verze léku byla pravda farmaceutických ekvivalentů.

FDA provedla podrobnou analýzu krve a moči koncentrace estrogenů u žen užívajících Premarin a nakonec dospěl k závěru, že syntetické generik pak na trhu již nemohl být považován za generika.

V roce 1991, FDA upustil bombu a stáhl schválení všech Ajako pro generic estrogeny, takže Premarin jednou sám na trhu. To nechalo společnosti jako Barr Laboratories a Duramed, které vyráběly generika drogy, v chladu. V roce 1992 vydal americký lékopis monografii, která stanoví, že do jakékoli generické verze musí být zahrnuty tři další estrogeny.

vábení podíl Premarin je obrovský trh jel Duramed a Barr a zkuste to znovu, a obě společnosti předložily nové Ajako v roce 1994 a 1995, resp. „získat produkt, který by byl bioekvivalentní s Premarinem, bude obtížné. Bylo to nákladné a vysoce rizikové a Barr a Duramed byli jediní dva bojovníci, kteří měli zájem to zkusit, “ říká Duramed Phelps.

dobrou zprávou bylo, že ANDA vyžaduje pouze prokázání bioekvivalence a odpovídající výrobní kontroly, a žádné další důkazy o účinnosti.

špatnou zprávou bylo, že před námi leží další zátarasy. V roce 1995, Barr Laboratories byl vyvinut syntetický, které zahrnovaly estron sulfát a equilin sulfát a podala ANDA v červenci tohoto roku. Ale v listopadu 1994, Wyeth Ayerst, které byly provádění vlastního výzkumu do složky Premarin—podali občané petici s FDA, tvrdí, že našel další klíčovou složkou přípravku Premarin: delta-8,9-dehydroestrone sulfát (DHES). Společnost byla pracoval na projektu ještě předtím, než FDA požádal ji charakterizovat Premarin složky v časných 1990, říká Mike Dey, prezident ESI Lederle (Sv. Davids, PA), divize Wyeth Ayerst, jejíž mateřskou společností je American Home Products.

“ obávali jsme se, že agentura bude pro konjugované estrogeny uplatňovat jinou normu, než požadovala pro jiná generika, kvůli složitosti přípravku . . . že by se na to podívali snížením standardů, na rozdíl od práce na obtížných vědeckých otázkách, aby se ujistili, že normy jsou konzistentní ve všech produktech, “ říká Dey. Osteoporóza je zvláštní problém, protože se jedná o takzvané tiché onemocnění, které se neodhalí až do nástupu slabosti kostí. „Protože je ticho, ženy nevědí, zda terapie nefunguje, dokud se jejich kosti nezlomí. Pokud by agentura uvolnila své standardy, ženy by si již nemohly být jisti, že dostávají účinnost potřebnou k jejich ochraně před osteoporózou, “ říká Ley.

společnost shromáždila Předklinické důkazy a provedla dvě klinické studie, které prokázaly, že DHES má jedinečný klinický profil. FDA vzal nové informace v úvahu, a v červenci 1995, agentury, Plodnosti a Zdraví Matek Drogách Poradní Výbor prohlásil, že nikdo měl prokázat, zda estron sulfát a equilin sulfát byly dostatečné k účtu pro Premarin činnosti. Agentura poté zaujala neobvyklý postoj tím, že se rozhodla zatěžovat výrobce generik, aby prokázala, že jejich výrobky jsou farmaceuticky rovnocenné Premarinu.

do roku 1997 „FDA opět změnil svou pozici a řekl, že bude dělat pouze přírodní produkt,“ říká Bruce L. Downey, předseda a generální ředitel Barr Laboratories.

tento postoj byl nastíněn v memorandu z května 1997. Přesto FDA k tomuto rozhodnutí nepřišla lehce. Filozofická debata v rámci organizace, podle Roger L. Williams, který byl ředitelem Úřadu Generických Léků v počátku roku 1990, a později zástupce ředitele CDER od roku 1994 až do letošního roku, kdy byl jmenován generální ŘEDITEL a výkonný viceprezident AMERICKÉHO Lékopisu.

“ dospěl k závěru, že . . . břemeno padá na generikum, aby prokázalo farmaceutickou rovnocennost, “ říká Williams. „Tvrdil bych, že průkopník má vždy důkazní břemeno, že to, co je tam, je to, co vytváří bezpečnost a účinnost. Část problému spočívala v tom, že Premarin byl schválen v době, kdy (vláda) vyžadovala pouze doklad o bezpečnosti, nikoli účinnosti. Když FDA v roce 1971 vylepšil stav účinnosti Premarinu, dospěla agentura k závěru, že účinnost vytvořily dvě primární složky.“

Williams nemohl přesvědčit své kolegy. “Takže v některých ohledech břemeno je na generické výrobce, pokud chtějí opustit věci (obecný), ale my se nechceme snížit na absurditu a vyžadují stopové kontaminující látky,” říká Sluka. “Ale . . . existuje problém naprosté účinnosti, protože můžete mít malé množství estrogenů 10 nebo 20 a musíte je přidat, abyste měli stejnou estrogenní účinnost jako váš inovační produkt.“

vysoká objednávka pro generické výrobce? Woodcock připouští, že je. „Ve zprávě jsme uvedli, že jsme si mysleli, že je pravděpodobnější, že přirozeně odvozený estrogenový produkt bude farmaceuticky ekvivalentní Premarinu—je těžké si představit syntetický,” říká.

pokračujeme
prohlášení To účinně ukončil generic scramble, alespoň pro tuto chvíli. V Březnu tohoto roku, FDA vydala návrh pokynů pro chemickou analýzu Premarin, které by mohly vyvolat další kolo generics (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Ještě pořád, Williams si myslí, že vyhlídky na generikum Premarin jsou bezútěšné. “Existuje mnoho produktů k léčbě vazomotorických příznaků menopauzy. . . . Myslím, že lidé se snaží vyvinout generika přírodních produktů, ale bude to obtížné.”

Duramed se rozhodl tlačit na, podání A pro jeho produkt—daboval Cenestin—který byl nakonec schválen v Březnu 1999 pro léčbu horké záblesky. Nemá však status generického, což tlumí jeho vyhlídky. Přesto je Phelps optimistický. Cenestin je založena na řízené uvolňování dodání systému, který věří, že je lepší biologická dostupnost vlastnosti Premarin a může snížit vedlejší účinky, jako je bolest prsou. “Možná s Cenestin je příznivější hladina profil, ženy by mohly najít lepší toleranci našich drog,” říká s tím, že ženy často přestat užívat Premarin protože vedlejší účinky, jako je citlivost prsů, krvácení, nebo obavy ohledně rakoviny prsu.

není divu, že Downey je z výsledku podrážděný. „Nenapadá mě žádný jiný případ, kdy by se standardy změnily tímto způsobem, a to se stalo dvakrát. Myslím, že American Home Products věnovala na politické scéně mimořádnou pozornost a vyzbrojila se mimořádně nadaným právním a lobbistickým talentem. Byl to triumf politiky nad vědou, “ říká. Nicméně, Barr pokračuje výzkum na syntetiky v naději, že FDA bude měnit jeho pozici, stejně jako na alternativní přírodní zdroje, které mohou mít lepší šanci na to být považovány za generikum.

Duramedův Phelps je více optimistický. „Jako akcionář máte pocit, že FDA vytáhl koberec zpod nás. Je to fér? Existuje pocit, že jste investovali na základě nejlepších rad vlády, a pak jste kvůli procesu prohráli. Ale jako vědec se každý den něco učíte . . . stanovení standardů je nemožné. Nejlepší porozumění platí, dokud se nenaučíte něco nového. Z vědeckého hlediska toho Wyeth Ayerst využil, “ říká.

Woodcock je sympatický, ale pevný. „Vím, že je tu nějaká hořkost, protože komunita šla po dlouhou dobu z existující monografie . Mezitím se věda docela změnila a naše znalosti estrogenů a receptorů se zvýšily. . . . To nebylo fér vůči lidem, kteří vyvinuli nový produkt založený na monografii, “ přiznává.

poučení
stejně jako u všech aspektů objevování drog, věda pochoduje dál. A ačkoli spor o Premarin byl bolestivý jak pro průmysl, tak pro FDA, může ještě přinést ovoce.

Estrogeny mají uplatnění daleko za zmírňuje příznaky menopauzy a osteoporózy—studie naznačují, ochranné účinky proti kardiovaskulárním onemocněním, Alzheimerovou chorobou, a další podmínky. A složitější chápání estrogenů by mohlo pomoci v boji proti formám rakoviny prsu reagujícím na estrogen.

V roce 1995, vědci zjistili, druhý estrogenových receptorů u potkanů, ER-b. Jeho fyziologická role nebyla vyzdvižena, podle Dey, ale je obvykle umístěn v různých tkáních než ER -.

“ někteří vědci věří, že mohou modulovat účinky jednoho nad druhým, zatímco jiní věří, že jsou to odlišné receptory, které fungují nezávisle. . . pokud dokážeme stanovit selektivitu pro beta receptor, můžeme porovnat, jaké geny jsou zapnuty ve srovnání s alfa receptorem. Mnoho složek Premarinu má různé vazebné afinity k těmto dvěma receptorům, “ říká Dey.

to naznačuje, že veškeré ždímání rukou nad generikem Premarin nemusí být zcela zbytečné. Snahy dráždit ven sloučenin a pochopit biologické aktivity z nesčetných složek čarodějnice’ vařit může platit velké dividendy, jak význam těchto dvou receptorů v nemoc se stává stále více jasné. “Pokud se nám podaří najít molekulu nebo molekuly, které jsou selektivní pro alfa nebo beta, a může zvýšit účinnost a minimalizovat vedlejší účinky, pak by to být velmi vzrušující výsledek,” říká Dey.

Další farmakoterapii osteoporózy
Toto je čas-poctěn léčba pomoci zabránit a zmírnit postmenopauzální osteoporózy je substituční terapie estrogeny, otázky o hormoneÕs vliv na další systémy těla vedly k rozvoji dalších léků. Mezi nimi jsou selektivní modulátory estrogenových receptorů (Serm), z nichž jeden, raloxifen, byl nedávno schválen FDA pro prevenci osteoporózy. V roce 1995 se alendronát, bisfosfonátová sloučenina, stal prvním nehormonálním lékem na předpis používaným k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen. Tím, že pomáhá inhibovat odbourávání kostí, vede lék ke kumulativnímu zvýšení hustoty kostí. V posledních klinických studiích, risedronát, jiné bisfosfonáty sloučenina, snížení až o 58% riziko zlomeniny kyčle u žen s nízkou kostní minerální hustotu. Jako jejich hlavní vedlejší účinek mohou bisfosfonátové sloučeniny způsobit poruchy trávení.