Skopolamin

IX Příklad # 4 Skopolamin Výzvou pro Hodnocení Kognice

Skopolamin je lék používaný v léčbě nevolnosti a pooperační nevolnosti a zvracení. Belladona nebo smrtící rostlina lilku obsahuje topanový alkaloid, skopolamin, který působí jako kompetitivní antagonista na muskarinových cholinergních receptorech. Ačkoli to je obyčejně myšlenka jako nespecifický antagonista, má specifičnost pro M1 a případně M5 muskarinových podtypů (Klinkenberg & Blokland, 2010). Kromě toho je možné zapojení mechanismů NMDA receptorů, zejména v hřbetním hipokampu (Khakpai et al ., 2012). Podávání skopolaminu produkuje schodky na testy vizuální rozpoznávání paměti, visuospatial praxe, slovní připomeňme, visuospatial připomeňme, psychomotorické rychlosti a visuoperceptual funkce (viz recenze: Více, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).

skopolamin byl dobře rozpoznán pro svou schopnost indukovat poškození paměti, které má určitou platnost obličeje pro (tj. Je to standardní referenční sloučenina pro vyvolání deficitů souvisejících s věkem a demencí u zdravých mladých a zdravých starších lidí a u zvířecích modelů abnormálního poznání a stárnutí. Amnézie, indukovaná mým skopolaminem, napodobuje ztrátu paměti demence (Flood & Cherkin, 1986). Hypotéza poklesu poznání souvisejícího s věkem a zapojení cholinergní integrity jsou založeny na mnoha studiích zahrnujících skopolamin jako farmakologický nástroj. Skopolamin je široce používán k vyhodnocení úlohy cholinergního integrity u zvířecích modelů demence a je standardní model pro hodnocení nových léků na Alzheimerovu chorobu, kde cholinergní mechanismy jsou myšlenka být zapojený.

úloha acetylcholinu v učení a paměti byla shrnuta Hasselmo (2006). Acetylcholin je klíčem k hipokampální roli přechodu mezi kódováním a vyhledáváním paměti. Vysoký acetylcholin by podporoval získávání nových informací a nízký acetylcholin umožňuje získávání dříve uložených vzpomínek. Hypotéza předpovídá, že nízký acetylcholin narušuje kódování a konsolidaci a vyhledávání je narušeno vysokým acetylcholinem. Skopolamin, cholinergním antagonistou, převážně narušuje pořízení a může dokonce usnadnit konsolidaci a předpokládá se, že zhoršit kódování (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Zdá se, že hlavní účinek skopolaminu je na verbální paměť a případně na procesy pozornosti, i když existují různé zprávy o pozornosti. Zrezivělé a Warburton (1988) uvádí v citované knize, že skopolamin vyvolané deficity ve výkonu jsou omezeny na složky pracovní paměť, řešení problémů, a úkoly, které se týkají visuospatial zpracování. Podávání skopolaminu zdravým starším osobám také ukazuje deficity ve výkonném řešení problémů a pracovní paměti (Laczó et al., 2016).

hodnota skopolaminové výzvy u lidí jako translačního nástroje pro poznání ve vývoji léků do značné míry závisí na měření PD odpovědi. Existuje řada neuropsychological test baterie k dispozici, se zaměřením na specifické kognitivní abnormality, a tyto mají každá úroveň jejich ověření a snadnost použití v EM klinické studii nastavení. Počítačové testování, na rozdíl od“ tužky a papíru“, “ byl do značné míry přijat jednotkami rané klinické fáze. Počítačové testování umožňuje studovat personální efektivně provádět malé zaměřené klinické studie s opakuji, po dávce měření. Kromě toho dodavatelé těchto testů vyvinuli panely specifické pro nemoc, o nichž se tvrdí, že jsou citlivé na abnormality specifické pro nemoc. Úroveň validace se liší a návrhář klinické studie si musí být vědom svých individuálních silných a slabých stránek.

Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) vyvinul systém pro měření poznávání, který je postaven na překladu mezi zvířecími modely (hlodavci a myši) a člověkem. Objekt stimulace se objeví na dotykovém monitoru, který umožňuje vybrat zvíře nebo člověka. Přiřazená související učební úkol (PAL), je specificky zaměřena na Alzheimerovu chorobu, kde je deficit ve vizuální paměť a nové učení pocházející z hipokampu (Bartko et al., 2011). Uvádí se, že test PAL umožňuje klinickým lékařům identifikovat a předvídat přeměnu mírné kognitivní poruchy na Alzheimerovu chorobu (Blackwell et al ., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson a kol., 2001). PAL byl používán se skopolaminem u zdravých dospělých lidí, přičemž rozdíly ukazují na kvalitu poškození ve srovnání s diazepamem a demencí (Robbins et al ., 1997).

Cogstate Clinical Trials také vyvinul počítačovou testovací baterii, která je přizpůsobena pro indikaci onemocnění. U Alzheimerovy choroby se neuropsychologická baterie skládá z hodnocení testu verbální paměti international shopping list (Lim et al., 2009), vizuální paměť pracovní paměť ,separace vzorů (Maruff et al., 2013) a visual paired associate learning (Rentz et al., 2011).

Konečně kognitivní výzkum léků systém (CDR), má počítačové testování systému, která je zaměřena na abnormality v pozornosti včetně zkoušky jednoduchý reakční čas, volba reakční čas, (a číslice bdělost), pracovní paměť (numerické a prostorové), epizodické paměti (okamžité a opožděné vybavování slov) a rozpoznávání obrazu (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).

skopolamin challenge model, u lidí se používá u zdravých mladých dospělých a zdravých starších pacientů, kteří mají normální poznávání získat základní znalosti o strukturách mozku a cholinergní zapojení do paměti a stárnutí. Model byl použit k vyhodnocení nových léků zvyšujících paměť. Jako součást hodnocení, to je typické zvrátit skopolamin vyvolané amnézie s inhibitor acetylcholinesterázy, jako je donepezil, prokázat roli cholinergní blokáda (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).

kromě neuropsychologické odpovědi, mozku zobrazovací studie, využívající fMRI, jsou prováděny s skopolamin, aby lépe pochopit regionech aktivaci mozku podílející se pozornost, učení a paměť (Antonova, Brammerová, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Tyto testy lze také použít translačně porovnáním se studiemi na zvířatech jako prostředek k pochopení role cholinergního pohonu ve stárnutí, paměti a chování.

paměťové úlohy a cílové parametry se v jednotlivých laboratořích liší stejně jako podávání skopolaminu. V jednom z původních publikovaných prací, 1.0 – 0.5 mg skopolamin byly podávány intravenózně zdravých mladých (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) a zdravých starších dospělých (Sunderland et al., 1986), resp. Zrezivělý a Warburton (1988) podali 0,6 mg subkutánně podle jejich dobře citovaného dokumentu. Obecně se testování paměti opakuje po dobu až 2 hodin po dávce, i když poškození může u tohoto modelu trvat až 7 hodin. Robbins et al. (1997) a Fredrickson et al. (2008) postavený dávka-odpověď s skopolamin v rozmezí od 0,2 do 0,6 mg subkutánně na spárované společníků a bludiště učení, respektive. Snyder a kol. (2014), kterým je podávána v nízké dávce 0,2 mg subkutánně zdravých starších dospělých, kteří měli rizikové faktory pro rozvoj Alzheimerovy choroby a měří abnormální reakce výkonné fungování pomocí Groton Bludiště. Tato dávka vyvolala zhoršení výkonné funkce a pracovní paměti pouze po dobu 5 hodin, ve srovnání s vyššími dávkami, které způsobují poškození paměti až po dobu 9 hodin. Také byli schopni zvrátit poškození 5 mg donepezilu.

V souhrnu skopolamin výzvu model u člověka slouží jako cenný nástroj pro translační vědci, kteří se zaměřují na studium paměti, učení a zapojení centrální cholinergní systém. Behaviorální testy poskytují homologii v zvířecích a lidských modelech poznání podporujících konstruktivní platnost zvířecích modelů. Cholinergní agonisté a antagonisté mohou být spolehlivě testován na lidech hodnotit PK/PD rozdíly v různých druhů, umožňují srovnávací hodnocení procognitive drogy. Dávky pro budoucí studie fáze 2 lze odvodit ze srovnání pomocí známých cholinergních farmakologických sond a komparátorů léčiv. Alzheimerova choroba je charakterizována ztrátou cholinergního tónu, který ovlivňuje kognitivní stav(Whitehouse, 1986). Proto může být model skopolaminové výzvy u lidí použit jako model pro preklinickou demenci, ty starší pacienty, u nichž existuje riziko rozvoje demence. Na skopolamin challenge model, podobně jako jiné farmakologické výzvy, má hodnotu pro svou schopnost charakterizovat farmakodynamika nových látek s různými mechanismy účinku, pokud mechanizmy zahrnují cholinergní tonus. Existuje robustní publikační historie asi 30 let; stále však existují určité rozdíly mezi laboratořemi především při podávání skopolaminu a při výběru behaviorálního neuropsychologického testování. Možná, že použití neuroimagingu může pomoci při validaci poskytnutím objektivních měření aktivace mozku. Nakonec skopolamin model by neměl být použit jako prediktor účinnosti, pokud sloučeniny, mechanismus účinku a primárně spoléhá na modulace cholinergního tonu (např. cholinergní agonista).