Snížené Penetrance, Variabilní Expresivita, a Genetickou Heterogenitu Rodinných Defekty Septa Síní

Secundum defektu síňového septa (ASD) je častou vrozenou srdeční vadou, což představuje 10% z izolované vrozené onemocnění srdce.12 nekorigovaná ASD může způsobit plicní nadměrnou cirkulaci, přetížení pravého srdce a předčasnou smrt. Modely srdeční embryogeneze naznačují, že tato vada je způsobena malformací septum primum, což vede k neúplnému pokrytí ostium secundum (fossa ovalis).3 nejsou však známy ani buněčné mechanismy, ani molekulární signály, které tyto procesy řídí.

někteří jedinci s secundum ASD mají rodinnou anamnézu této vady nebo jiných vrozených srdečních malformací a koexistující srdeční blok byl pozorován u některých familiárních ASD.4 genetický základ, pokud existuje, pro tato klinická pozorování zůstává nejasný. I když autozomálně dominantní způsob dědičnosti pro familiární ASD byl popsán v několika málo rodin,4 výskyt ASD v siblings15 a offspring16 postižených jedinců je často menší, než se očekávalo pro jeden gen vady, a multifaktoriální modely dědictví byla také vyslovena domněnka.1

identifikovat genetický základ pro familiární ASD, jsme klinicky hodnoceny a geneticky studoval tři pokolení s ASD dědí jako autosomálně dominantní znak. Hlásíme lokus choroby pro familiární ASD v telomerní oblasti chromozomu 5p a prokazujeme, že tato porucha je geneticky heterogenní. Penetrace onemocnění byla neúplná (absence klinického fenotypu u jedinců nesoucích genovou mutaci) a někteří geneticky postižení jedinci vykazovali jiné strukturální srdeční vady. Navrhujeme, že neúplná penetrace a variabilní expresivita familiární ASD mohou mít za následek významné podcenění dědičné povahy tohoto stavu.

Metody

Klinického Hodnocení

Informovaný souhlas byl získán od všech zúčastněných v souladu s Brigham a Ženské Nemocnice Výboru pro Ochranu Lidských Subjektů Z Výzkumu Rizik. Členové rodiny ve třech nesouvisejících pokolení byly hodnoceny historie, přehled lékařské záznamy, fyzikální vyšetření, 12-svodové EKG, a dvou-dimenzionální transtorakální echokardiografie s color flow Doppler výslechu ve čtyřech standardních a subcostal názory. U některých jedinců byla provedena srdeční katetrizace a transesofageální echokardiografie. ASD a další malformace byly diagnostikovány standardními kritérii; aneuryzma síňového septa byla diagnostikována dříve stanovenými kritérii.Bylo provedeno 78 klinických studií bez znalosti genotypu.

genetická analýza

genomová DNA byla izolována z periferních lymfocytů, jak bylo popsáno výše.9 polymorfní krátké tandemové opakované sekvence s heterozygotností >0.7 a čtyři nebo více alel byly vybrány z každého chromozomu v intervalech ≈30 centimetrů (cM) a amplifikovány z genomové DNA polymerázovou řetězovou reakcí. Ve zkratce, 100 ng genomické DNA byla amplifikována v objemu 10 µL obsahující 40 ng neznačený oligonukleotidových primer, 40 ng primeru end-označené 32P, 200 mmol/L každý z dATP, dCTP, dGTP a dTTP, a Taq polymerázu. Vzorky byly denaturována 2 minuty při 95°C, pak zpracovány prostřednictvím 35 cyklů včetně denaturace při 95°C po dobu 20 sekund, penetrace žíhání na 58°C po dobu 30 sekund, a primer extenze při 72°C po dobu 40 sekund. Amplifikované produkty byly elektroforovány na 6% polyakrylamidových sekvenačních gelech a vizualizovány autoradiografií.

Two-point linkage analýzy byly provedeny pomocí MLINK (verze 5.1) s alel určí z členů rodiny a phenocopy rychlost 0,001. Vícebodová analýza byla provedena s vazbou. Genetická heterogenita pro familiární ASD ve studii kindreds byla hodnocena pomocí programu HOMOG.

Výsledky

Klinického Hodnocení

Sedmdesát jedinců ze čtyř generací rodiny MAR byly klinicky hodnoceny. U devíti jedinců byl dříve identifikován secundum ASD (obr. 1A a tabulka). Chirurgické uzavření ASD bylo provedeno u 7 jednotlivci: k operaci došlo mezi věky 22 a 44 let v 6 jednotlivci a ve věku 4 let v 1 jednotlivec. Secundum ASD byl dokumentován při pitvě u jednotlivce IV-12 (ve věku 34 let) a při srdeční katetrizaci u jednotlivce IV-10 (provedeno ve věku 63 let). Klinická hodnocení u ostatních členů rodiny prokázala aneuryzma síňového septa u jedinců V-1 a VI-7 (obr. 3) a přetrvávající levá horní dutá žíla u jednotlivých V-1 (obr. 3). Echokardiografická diagnóza střední stenózy chlopně aorty byla provedena u jednotlivce IV-4; etiologie aortální stenózy byla omezena rozsahem kalcifikace chlopně a technickými obtížemi. Vzhledem k relativně mladému věku při diagnóze (dříve diagnostikované ve věku 54 let) je však nejpravděpodobnější, že tento jedinec má bicuspidální aortální chlopeň.10 klinický stav jedince III-1 před jeho smrtí není znám.

bylo klinicky hodnoceno osmnáct členů ze tří generací rodiny MBE. Šest jedinců mělo secundum ASD (obr. 1B a tabulka). Diagnóza byla provedena před dosažením věku 5 let u 4 jedinců a vedla k chirurgickému uzavření ASD během první dekády života. Jedinci III-2 a IV-8 byli diagnostikováni s ASD v dospělosti a podstoupili chirurgické uzavření ve věku 40 a 32 let. Čtyři jedinci měli jiné strukturální srdeční vady. Patent ductus arteriosus byl diagnostikován u jednotlivce IV-2 po 6 měsících (ligován ve věku 3, 5 roku) a u jednotlivce V-1 (ligován ve věku 5 let). Jednotlivec III-3 měl stenózovanou bicuspidální aortální chlopeň a ve věku 56 let podstoupil náhradu aortální chlopně. Bicuspidální aortální chlopně byla diagnostikována u jeho syna (individuální IV-3) ve věku 37 let.

bylo klinicky hodnoceno dvacet tři členů ze čtyř generací rodiny MXP. 1C a tabulka) bylo dříve uznáno, že mají secundum ASD a prodloužené AV vedení.1112 jeden jedinec (IV-7) měl izolovaný AV blok druhého stupně; transesofageální echokardiografie prokázala normální srdeční struktury. Další strukturální abnormality srdce nalézt v rodinné příslušníky zahrnuty subvalvular aortální stenóza (individuální III-3), defekt komorového septa (jednotlivci IV-10 a V-1), fallotova Tetralogie (jednotlivci IV-8 IV-12), a plicní atrézie (individuální IV-8). Postižení rodinní příslušníci v generacích II a III byli diagnostikováni po 30 letech věku; srdeční malformace v následujících generacích však byly rozpoznány podle věku 4 roky.

Genetické Analýzy

V každé rodině, rodokmen hodnocení navrhl, že autosomálně dominantní rys způsobil zdědil ASD a další strukturální srdeční vady. Pouze 9 secundum ASD byly identifikovány v MAR kindred, a penetrace onemocnění se zdála neúplná. Například výskyt ASD u potomků z těchto 9 postižených jedinců byl ≈33% a byl nižší, než se očekávalo pro plně kapilární dominantní rys. Kromě toho jednotlivec IV-2 poskytl jasný příklad neprostupnosti. I když tato žena je klinicky nedotčena, jeden syn (V-4) měl secundum ASD (Obr 2) a další (V-1) má atriální septální aneuryzma a přetrvávající levé horní duté žíly (Obr 3).

byly provedeny vazebné studie v rodině MAR k definování chromozomálního umístění mutace způsobující familiární ASD. Protože penetrance onemocnění byla uznána být neúplné, původní vazba studií analyzovány pouze genotypy jedinců s ASD nebo jedinci, jejichž potomstvo měl ASD. V souladu s tím byla penetrace onemocnění stanovena na 100%. Bylo testováno celkem 125 polymorfních krátkých tandemových opakovacích sekvencí distribuovaných napříč genomem a ≈25% genomu bylo eliminováno před detekcí vazby na d5s208. Poté byly hodnoceny vazby na blízké lokusy na distálním rameni chromozomu 5p. Na D5S406 byl zjištěn maximální 2bodový logaritmus skóre odds (LOD) 2,83 (θ=0,0) a bylo získáno maximální vícebodové skóre lod 3,6 (obr. 4). Familiární lokus ASD na chromozomu 5p byl označen jako ASD1.

haplotyp choroby v rodině MAR byl vytvořen z genotypů jedinců s ASD na 13 lokusech poblíž ASD1 a porovnán s genotypy všech členů rodiny (obr. 1A). Haplotypy jedinců III-1, IV-3, IV-10 a IV-12 byly rekonstruovány z alel potomků a manželů. Dvacet jedna osob vystavených onemocnění haplotyp, včetně všech členů rodiny MAR se strukturální srdeční onemocnění (9 jedinců s secundum ASD, 1 s atriální septální aneuryzma, 1 s atriální septální aneuryzma a přetrvávající levé horní dutá žíla, a 1 s chlopenní aortální stenóza). Haplotyp onemocnění byl také nalezen u 1 zemřelého jedince (klinický stav před smrtí Neznámý) a 8 klinicky neovlivněných jedinců. Na základě tohoto onemocnění haplotyp, penetrancí z secundum ASD byl 45%; penetrance pro secundum ASD, nebo atriální septální aneuryzma bylo 55%.

interval onemocnění definovaný haplotypy jedinců s secundum ASD zahrnuje oblast 11 cM mezi D5S2088 a D5S807 (obr. 4). Nicméně, protože onemocnění haplotyp byl zjištěn u dvou jedinců (VI-7 a V-1) s aneurysma septa síní, my jsme předpokládali, že tento patologický stav může představovat formu fruste nebo spontánní uzavření nerozpoznaný ASD. Haplotyp jednotlivých V-1 vykazuje rekombinační událost, která upřesňuje interval onemocnění na oblast 4 cM mezi D5S635 a D5S807. Skóre LOD bylo také vypočteno včetně jedinců s postiženými aneuryzmy síňového septa. To maximálně 2-bod LOD skóre bylo 2,83 (θ=0) na D5S208 a maximální multipoint LOD skóre 3.9, což naznačuje pravděpodobnost ≈8000:1, že je gen onemocnění v rodině MAR je geneticky spojena s lokusy na chromosomu 5p.

zjistit, zda je gen onemocnění v rodině MAR byl také zodpovědný za dědičné kardiovaskulární onemocnění v rodinách, MBE a MXP, vazba byla hodnocena na ASD1 locus pouze u jedinců s ASD nebo jedinci, jejichž potomstvo měl ASD. Dva-bod LOD skóre dosažené v rodině MBE a rodinné MXP byly méně než -2.0 přes interval mezi D5S2088 a D5S630 (Obr. 4), což naznačuje, že ASD genu v těchto rodinách není mapa na ASD1 locus. Program HOMOG poskytl další důkaz heterogenity, protože srdeční vady v rodinách MBE a MXP pravděpodobně nebudou způsobeny mutacemi v ASD1 na chromozomu 5p (P<.001, údaje nejsou zobrazeny).

diskuse

demonstrujeme, že familiární ASD může být způsobena genovou mutací na chromozomu 5p. Tato porucha je geneticky heterogenní a může být také způsobena defekty v jiných nedefinovaných genech. Kromě secundum ASD, klinické projevy ASD1 gen zahrnovat i další často se vyskytující kardiovaskulární malformace; aneurysma septa síní, žilní anomálie (přetrvávající levé horní dutá žíla), a nemoc aortální chlopně (bicuspid aortální chlopeň) se vyskytují v ≈0,5% až 1% populace a může mít došlo náhodou v některé členy rodiny.781314 pravděpodobnost, že se tři srdeční anomálie vyskytnou souběžně u tří členů rodiny s genem ASD1 náhodou, je však velmi malá. Navrhujeme, že mutace v familiárních genech ASD způsobují široké spektrum dědičných vrozených kardiovaskulárních poruch.

Rozmanitost klinického fenotypu v kombinaci s generační přeskočí vedlo k hypotéze, že etiologie vrozených srdečních onemocnění je multifaktoriální a v důsledku interakce komplexu (polygenní) rysy a faktory životního prostředí.1 Tři zde studované rodiny charakterizují obtíže při posuzování dědičné povahy vrozené srdeční choroby. I když rodokmen analýzy (Obr. 1) navrhl, že autosomálně dominantní rys odděleny v každé rodině, tento model také vyžaduje nekompletní penetrancí a variabilní expresivitou na účet pro klinický stav všech členů rodiny. Haplotyp onemocnění (obr. 1A) definovaný vazebnými studiemi postižených členů v rodině MAR tento model potvrdil. Předpokládá se, že neúplná penetrace, nepřesná diagnóza nebo fenotyp závislý na věku představují osm klinicky neovlivněných jedinců, kteří nesli haplotyp nemoci.

diagnostické techniky použité v této studii mohly přispět k podcenění fenotypu. Například, jícnová echokardiografie je uznáván být citlivější a specifičtější než transtorakální echokardiografie v identifikaci abnormality síňového septa, a to zejména ve velkých dospělých.15 ačkoli transesofageální echokardiografie mohla zvýšit diagnostický výtěžek pro jemné malformace, jako je aneuryzma síňového septa, je nepravděpodobné, že by se změnily hlavní zjištění této studie. Alternativně, klinický stav jedinců nesoucích mutace na ASD1 se může změnit. Například, protože ASD je jedním z několika vrozených vad, které mohou „spontánně“ vyřešit,816 hodnocení provádí po spontánní uzavření by nepřesně přiřadit nedotčeno postavení, a tím přispívat k dojmu snížené penetrance genu. Základ pro sníženou penetraci nebyl stanoven, ale tento jev je spojen s jinými vrozenými srdečními malformacemi.1718

genetické studie v rodině MAR dále ukázaly, že mutace genu ASD1 představovaly několik dalších kardiovaskulárních malformací přítomných u členů rodiny. I když secundum ASD byla nejčastější srdeční vadou v rodině, MAR a další dvě studie pokolení, patent ductus arteriosus, defekt komorového septa, aneurysma septa síní, levé horní dutá žíla, fallotova Tetralogie, bicuspid aortální chlopeň, chlopní nebo subvalvular aortální stenóza, a AV drátová abnormality byly pozorovány také. Tyto rodiny jsou reprezentativní pro jiné kindreds s familiární ASD192021222324, ve kterém až 40% jedinců mělo další nebo jiné srdeční anomálie. Identifikace společný haplotyp v rodině MAR jedinci s odlišnými vrozenými srdečními vadami, může znamenat, že variabilní expresivitou jediným genu vady může účet pro klinické rozmanitosti vrozených srdečních onemocnění v rodině. Rozmanité srdeční vady jsou uznávány v jiných lidských monogenních poruch, včetně Holt-Oram syndrome25262728 a chromozomu 22q11 microdeletions,29 a také se vyskytují v retinové X receptor–deficientní myši.30 ačkoli variabilní expresivita není rysem předpovídaným klasickými embryologickými modely srdečního vývoje, dědičné monogenní mutace mohou jasně způsobit pleiomorfní kardiovaskulární defekty.

ačkoli ASD nezpůsobuje během vývoje plodu žádný zřejmý škodlivý účinek, důsledky těchto defektů během postnatálního života jsou variabilní.2 nekorigovaná ASD může vést k příznakům způsobeným plicní nadměrnou cirkulací a přetížením objemu pravého srdce. Spontánní uzavření v prvních několika letech života však bylo dobře zdokumentováno, bez zjevných dlouhodobých následků.816 asociace aneuryzmatu síňového septa a secundum ASD vedla k domněnce, že aneuryzma je vrozená malformace septum7, která může hrát roli při postnatálním uzavření ASD.8 Genetické studie v rodině MAR podporu této příčiny-a-účinek vztah v tom, že nemoc haplotyp identifikovány u jedinců s secundum ASD byl také nalezen ve dvou jedinců (V-1, V-7) s atriální septální aneuryzma. Sériové studie těchto jedinců mohou pomoci definovat postnatální změny v síňovém septu.

Embryologické modely secundum ASD zdůraznil, abnormální vývoj septum primum, ale málo je známo o molekulární základ fibrilace septation. Na ASD1 nebyly mapovány žádné zjevné kandidátské geny, ale je pozoruhodné, že velké delece chromozomu 5p způsobují syndrom cri-du-chat, syndrom souvislého genu příležitostně spojený s vrozeným srdečním onemocněním.31 definice genu ASD1 může také pomoci objasnit Molekulární základ srdečních malformací u tohoto syndromu. Identifikace tohoto a dalších familiárních genů ASD by měla poskytnout nový pohled na důležité kroky v srdeční morfogenezi vedoucí k septa síní.

příspěvek familiárních defektů genu ASD k výskytu vrozených srdečních chorob zůstává neznámý. Vzhledem k variabilní expresi a nízké penetraci zde popsaných mutací genu ASD, jedinec nesoucí jednu z těchto genových defektů by se mohl prezentovat jako izolovaný případ. Pokud rodinná anamnéza odhalí vrozenou srdeční poruchu u více než jednoho jedince, doporučuje se klinické a genetické hodnocení všech členů rodiny.

Poznámky pod čarou

• 1 Hoffman JIE. Vrozená srdeční choroba: incidence a dědičnost. Pediatr Clin North Am.1990; 37:25–43.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2 Fyler DC. Defekt síňového septa secundum. In: Fyler DC, ed. Nadasova Dětská Kardiologie. Boston, Hmotnost: Mosby Year Book, Inc; 1992: 513-524.Google Scholar
• 3 Van Mierop LHS. Embryologie oblasti atrioventrikulárního kanálu a patogeneze defektů endokardiálního polštáře. V: Feldt RH, McGoon DC, Ongley PA, Rastelli GC, Titus JL, Van Mierop LHS, eds. Defekty Atrioventrikulárního Kanálu. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1976: 1-12.Google Scholar
• 4 Online Mendelian dědičnost v člověku, OMIM (TM). Baltimore, MD: Johns Hopkins University; World Wide Web URL:http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.Google Scholar
• 5 Boughman JA, Berg KA, Astemberski JA, Clark EB, McCarter RJ, Rubin JD, Ferencz C. Familiární riziko vrozené srdeční vady hodnocena v populaci na základě epidemiologické studie. Jsem Med Genet.1987; 26:839–849.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6 Whittemore R, Wells JA, Castellsague X druhé generace studium 427 probands s vrozenými srdečními vadami a jejich 837 dětí. J Am Sb Cardiol.1994; 23:1459–1467.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Hanley PC, Tádžik AJ, Hynes JK, Edwards WD, Reeder GS, Hagler DJ, Seward JB. Diagnostika a klasifikace aneuryzmatu síňového septa pomocí dvourozměrné echokardiografie: zpráva o 80 po sobě jdoucích případech. J Am Sb Cardiol.1985; 6:1370–1382.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8 Značka, Keren, Branski D, Abrahamov, Stern, S. Přirozený průběh aneurysma septa síní u dětí a potenciál pro spontánní uzavření spojené komorového septa. Jsem J Cardiol.1989; 64:996–1001.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9 Tanigawa G, Jarcho JA, Kass S, Solomon SD, Vosberg H-P, Seidman JG, Seidman CE. Molekulární základ pro familiární hypertrofickou kardiomyopatii: α/β hybridní Gen těžkého řetězce srdečního myosinu. Buňka.1990; 62:991–998.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10 Roberts WC. Anatomicky izolované onemocnění aortální chlopně: případ proti jeho bytí revmatické etiologie. Jsem Med.1970; 49:151–159.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11 Pease WE, Nordenberg A, Ladda RL. Familiární defekt síňového septa s prodlouženým atrioventrikulárním vedením. Oběh.1976; 53:759–762.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12 Támhle CT, Solomon SD, Weissman B, MacRae CA, Poznanski AK, Prieto F, de la Fuente SR, Hrachová JSME, Levin SE, Holmes LB, Seidman JG, Seidman CE. Genetická heterogenita syndromů srdce a ruky. Oběh.1995; 91:1326–1329.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13 Snider AR, porty TA, Silverman NH. Venózní anomálie koronárního sinu: detekce pomocí M-režimu, dvourozměrná a kontrastní echokardiografie. Oběh.1979; 60:721–727.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14 Roberts WC. Vrozeně bicuspidální aortální chlopně: studie 85 pacientů s pitvou. Jsem J Cardiol.1970; 26:72–83.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15 Pearson AC, Labovitz AJ, Tatineni S, Gomez CR. Nadřazenost transesofageální echokardiografie při detekci srdečního zdroje embolizace u pacientů s cerebrální ischemií nejisté etiologie. J Am Sb Cardiol.1991; 17:66–72.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 16 Cockerham JT, Martin TC, Gutierrez FR, Hartman Af Jr, Goldring D, Strauss AW. Spontánní uzavření defektu síňového septa secundu u kojenců a malých dětí. Jsem J Cardiol.1983; 52:1267–1271.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 17 Bleyl S, Nelson L, Odelberg SJ, Ruttenberg HD, Otterud B, Leppertová M, Ward K. gen pro familiární totální anomální plicní žilní návrat mapy chromozomu 4 p 13–otázka č. 12. Am J Hum Genet.1995; 56:408–415.MedlineGoogle Scholar
• 18 Sheffield VC, Pierpont ME, Nishimura D, Beck JS, Burns TL, Berg MA, Stone EM, Patil SR, Lauer RM. Identifikace komplexního místa citlivosti vrozené srdeční vady pomocí sdružování DNA a analýzy sdílených segmentů. Hum Mol Genet.1997; 6:117–121.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19 Kahler RL, Braunwald E, Plauth Wh Jr, Morrow AG. Familiární vrozené srdeční nemoci: familiární výskyt defektu síňového septa s A-V vedení abnormality; supravalvular aortální a plicní stenóza, a defekt komorového septa. Jsem Med.1966; 40:384–399.CrossrefGoogle Scholar
• 20 Zetterqvist P, Turesson jsem, Johansson BW, Laurell S, Ohlsson N-M. Dominantní způsob dědičnosti v defektu septa síní. Clin Genet.1971; 2:78–86.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 21 Bizarro RO, Callahan JA, Feldt RH, Kurland LT, Gordon H, Brandenburg RO. Familiární defekt síňového septa s prodlouženým atrioventrikulárním vedením: syndrom ukazující autozomálně dominantní vzorec dědičnosti. Oběh.1970; 41:677–683.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22 Lynch HT, Bachenberg K, Harris RE, Becker W.dědičná defekt síňového septa. Jsem Dítě.1978; 132:600–604.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 23 Mohl W, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer M, Herbich J. Gemeinsame Mechanismen der Mißbildungsentstehung beim erblichen und sporadischen Vorhofseptumdefekt Typ II. Wien Klin Wochenschr.1979; 91:307–314.MedlineGoogle Scholar
• 24 Li Volti S, Distefano G, Garozzo R, Romeo MG, Sciacca P, Mollica F. Autosomálně dominantní defekt síňové přepážky z ústí secundum typ. Ann Genetová.1991; 34:14–18.MedlineGoogle Scholar
• 25 Támhle CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Klinické a genetické spektrum Holt-Oramova syndromu (syndrom srdce a ruky). N Engl J Med.1994; 330:885–891.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 26 Newbury-Ecob RA, Leanage R, Raeburn JA, Young ID. Holt-Oramův syndrom: klinická genetická studie. J Med Genet.1996; 33:300–307.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 27 Támhle CT, Bachinsky DR, Lin RC, Levi T, Elkins, JA, Soults J, Grayzel D, Kroumpouzou E, Traill TA, Leblanc-Straceski J, Renault B, Kucherlapati R, Seidman JG, Seidman CE. Mutace u člověka TBX5 způsobují malformaci končetin a srdce u Holt-Oramova syndromu. Nat Genet.1997; 15:30–35.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 28 Li QY, Newbury-Ecob RA, Terrett JA, Wilson DI, Curtis ARJ, Yi CH, Gebuhr T, Bullen PJ, Robson SC, Strachan T, Kapoty, D, Lyonnet S, Young ID, Raeburn JA, Štít AJ, Laaw, DJ, Brook JD. Holt-oramův syndrom je způsoben mutacemi v TBX5 člen rodiny genů Brachyury (T). Nat Genet.1997; 15:21–29.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 29 Benson DW, Basson CT, MacRae CA. Nové porozumění v genetice vrozené srdeční choroby. Curr Opin Pediatr.1996; 8:505–511.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 30 Gruber PJ, Kubalak SW, Pexieder T, Sucov HM, Evans RM, Chien kr. Nedostatek RXRa poskytuje genetickou citlivost na aortální vak, konotrunální, atrioventrikulární polštář a defekty komorového svalu u myší. J Clin Invest.1996; 98:1332–1343.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 31 Simmons AD, Goodart SA, Gallardo TD, Overhauser J., Lovett, M. Pět nových genů z cri-du-chat kritické oblasti izolované přímý výběr. Hum Mol Genet.1995; 4:295–302.CrossrefMedlineGoogle Scholar