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Cela fait près de huit ans que le Vioxx® a été retiré du marché par Merck, provoquant une vive controverse sur le rôle des inhibiteurs de l’enzyme COX-2 dans les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Depuis lors, d’autres médicaments de la catégorie de Pfizer, Novartis et Merck ont été retirés (Bextra®), n’ont pas été approuvés (Arcoxia®, Prexige®) ou ont été conservés sur le marché aux États-Unis avec une mise en garde  » boîte noire » sur l’étiquette (Celebrex®).

La COX-2 est l’une des deux enzymes similaires qui produisent des graisses à courte durée de vie appelées prostaglandines. L’autre, la COX-1, agit dans les plaquettes cells des cellules du sang qui se collent les unes aux autres dans les premiers stades de la coagulation. La COX-2 est active dans les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins. Ces enzymes ont des effets divers, puissants et souvent contrastés dans le corps. Par exemple, l’aspirine à faible dose protège contre les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux en empêchant la COX-1 de former une prostaglandine appelée thromboxane A2 dans les plaquettes. D’autre part, la COX-2 est la source la plus importante de prostaglandines, en particulier celle appelée prostocycline, qui provoque des douleurs et des inflammations.

Les inhibiteurs de la COX-2 sont une sous-classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), parmi les médicaments les plus couramment consommés sur la planète. Les AINS plus anciens comprennent des médicaments tels que Naprosyn, qui inhibe principalement la COX-1; Advil®, qui inhibe la COX-1 et la COX-2; et Voltaren® et Mobic®, qui inhibent principalement la COX-2. Les nouveaux médicaments ont été développés parce que le ciblage de la COX-2 réduisait les effets secondaires gastro-intestinaux graves tels que les ulcères hémorragiques. Cependant, la publicité directe agressive au consommateur signifiait que des médicaments comme Vioxx et Celebrex étaient principalement pris par des patients qui n’avaient jamais eu de problèmes gastro-intestinaux avec les AINS plus anciens et moins chers.

Juste avant l’approbation et le lancement de Celebrex et Vioxx, un groupe dirigé par Garret FitzGerald, MD, président du département de pharmacologie et directeur de l’Institute for Translational Medicine and Therapeutics de Penn, a observé que les deux médicaments supprimaient la prostacycline chez l’homme, comme en témoigne son principal métabolite dans l’urine, l’IGP-M. Sur la base des propriétés potentiellement cardioprotectrices de la prostacycline, qui détend les vaisseaux sanguins et décolle les plaquettes dans les expériences sur tubes à essai, l’équipe a prédit que l’arrêt de cette protection avec des inhibiteurs provoquerait des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux.

Plus de 10 ans plus tard, il est maintenant clair ce que les inhibiteurs de COX font dans le corps. Huit essais randomisés contrôlés par placebo, réalisés pour trouver de nouvelles utilisations de ces médicaments, ont montré qu’ils présentaient un risque cardiovasculaire, similaire en ampleur à celui résultant du fait d’être un fumeur ou un diabétique, note FitzGerald. « Malgré cela, la controverse s’est poursuivie sur la façon dont tout cela s’est produit, jusqu’à présent. »

Les arguments contre le mécanisme proposé étaient triples. Premièrement, il a été proposé que la COX-2 n’existait pas dans des circonstances normales dans la muqueuse des vaisseaux sanguins et que l’IGP-M provenait d’une autre source. Les reins ont été suggérés comme source par certains chercheurs. Deuxièmement, même si la prostacycline des vaisseaux sanguins était bloquée, d’autres mécanismes de protection, en particulier la formation d’oxyde nitrique (NO), prendraient le relais. Et troisièmement, bien que les AINS augmentent la pression artérielle, il a été proposé que cette observation n’était pas liée à la COX-2 et que le traitement de l’hypertension artérielle réglerait le problème.

Le groupe de FitzGerald a maintenant « bouclé la boucle » avec ses études cliniques antérieures et a répondu à ces questions dans un article qui vient d’être publié dans Science Translational Medicine. Ils y confirment que la COX-2 est exprimée dans les cellules tapissant les vaisseaux sanguins et que son élimination sélective prédispose les souris à la coagulation sanguine et à l’hypertension artérielle. Ces souris, tout comme les humains prenant des inhibiteurs de la COX-2, voient également une baisse de l’IGP-M. De plus, le groupe Penn a découvert que la COX-2 dans les cellules de revêtement contrôle l’expression d’eNOS, l’enzyme qui fait du NO dans le corps. « Ainsi, plutôt que de remplacer la prostacycline manquante, comme d’autres l’ont proposé, le NO est perdu et amplifie les effets de l’inhibition de la COX-2 sur le système cardiovasculaire », explique FitzGerald.

En effet, le NO perdu n’est peut-être pas la seule étape qui amplifie les effets de la perte de prostacycline. Dans un deuxième article, publié en avril 2012, dans les Actes de l’Académie nationale des Sciences, le groupe de FitzGerald montre que l’acide arachidonique, la graisse décomposée par la COX-2 pour fabriquer la prostacycline, peut être détournée vers une autre voie pour fabriquer une nouvelle série de graisses dangereuses appelées leucotriènes lorsque la COX-2 est perturbée.

Des études cliniques ont montré que les patients les plus exposés aux inhibiteurs de la COX-2 sont des patients qui ont déjà une maladie cardiaque. Cependant, le groupe Penn suggère maintenant des implications plus larges. Ici, le groupe résout un aspect de la controverse, montrant que la perturbation de la COX-2 provoque un durcissement des artères chez la souris. Ce résultat est provocateur car les essais randomisés de Vioxx et Celebrex chez des patients à faible risque de maladie cardiaque ont détecté une augmentation des crises cardiaques après que les patients aient pris les médicaments pendant plus d’un an. Ces études Penn actuelles soulèvent la perspective inquiétante que les patients en bonne santé cardiaque prenant des AINS pendant de longues périodes pourraient augmenter progressivement leur risque de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux en durcissant progressivement leurs artères.

« Cependant, ce ne sont pas toutes de mauvaises nouvelles », explique FitzGerald. Ce risque de durcissement des artères a été diminué chez la souris en réduisant la formation de leucotriènes, via le blocage d’une protéine critique appelée protéine activatrice de la 5-lipoxygénase, ou LAMB. Les inhibiteurs du lambeau font déjà l’objet d’essais chez l’homme pour voir s’ils fonctionnent dans l’asthme. Peut-être, conclut FitzGerald, qu’ils peuvent maintenant trouver une utilisation supplémentaire protecting protéger le cœur des AINS.