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L’étude montre que des morceaux de parois cellulaires de la bactérie Streptococcus pneumoniae « détournent » une protéine sur la paroi de la paroi des vaisseaux sanguins et l’utilisent pour glisser hors de la circulation sanguine et dans le cerveau et le cœur. Un rapport sur cette étude paraît dans le numéro du 1er novembre du Journal of Immunology. Ces résultats expliquent pourquoi l’infection de la circulation sanguine par S. pneumoniae entraîne généralement une altération temporaire de la fonction cardiaque, et ils suggèrent un moyen de prévenir cela, selon Elaine Tuomanen, MD., président du Département des maladies infectieuses de St. Jude. S. pneumoniae est l’une des principales causes de pneumonie, de septicémie (une infection de la circulation sanguine potentiellement mortelle) et de méningite (inflammation des membranes entourant le cerveau et la moelle épinière).

L’équipe de St. Jude a découvert que des morceaux de paroi cellulaire de S. pneumoniae qui s’échappent de la circulation sanguine pénètrent dans les neurones (cellules cérébrales). Dans un rapport précédent publié dans le numéro de juillet de Infection et Immunité, St. Les chercheurs de Jude ont rapporté que dans le modèle murin, des fragments de paroi cellulaire endommageaient les neurones de la partie du cerveau appelée hippocampe. Tuomanen est l’auteur principal des deux rapports.

Dans la présente étude, les chercheurs ont montré comment les fragments de la paroi cellulaire s’échappent de la circulation sanguine et pénètrent dans les cellules. Plus précisément, ils ont démontré que des morceaux de la paroi cellulaire bactérienne se lient à l’endothélium vasculaire (surface interne du vaisseau sanguin) en s’accrochant à une protéine appelée récepteur du facteur d’activation plaquettaire (PAFr). Le facteur d’activation plaquettaire (PAF) est une molécule de signalisation du système immunitaire qui active certains globules blancs. Il se lie normalement au PAFr sur la paroi cellulaire. L’équipe de St. Jude a démontré que la phosphorylcholine, une molécule sur la paroi cellulaire de la bactérie, ressemble au PAF et exploite cette similitude pour se lier au PAFr.

Les chercheurs ont démontré le rôle du PAFr en injectant des fragments de paroi cellulaire de S. pneumoniae à des souris normales ainsi qu’à des souris dépourvues du gène du PAFr (souris Pafr-/-). Aucune des souris ordinaires n’a survécu après huit heures, et la paroi cellulaire a été trouvée dans leur cœur et leur cerveau. Cependant, toutes les souris Pafr- /- ont survécu et presque aucune paroi cellulaire n’a été trouvée en dehors de la circulation sanguine. Cela suggère que le PAFr est nécessaire pour que les parois cellulaires s’échappent de la circulation sanguine et pénètrent dans les cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) et les neurones. De plus, les fragments de parois cellulaires dépourvus de phosphorylcholine ne se sont pas liés à la paroi interne des vaisseaux sanguins des modèles animaux, une découverte qui démontre que les parois cellulaires de S. pneumoniae utilisent cette molécule pour se fixer sur le PAFr.

« L. les pneumonies ont appris à exploiter le PAFr et à l’utiliser comme ferry pour traverser l’endothélium des vaisseaux sanguins et s’échapper de la circulation sanguine « , a déclaré Tuomanen. « De là, ils pénètrent dans les cardiomyocytes ou les neurones du cerveau en se liant également au PAFr sur ces cellules. »

Les chercheurs ont utilisé des études de culture en laboratoire pour montrer que si les neurones et les cellules endothéliales restaient en bonne santé après l’absorption de la paroi cellulaire, une diminution rapide de la capacité des cardiomyocytes à se contracter comme ils le font dans le cœur. Les chercheurs ont pu bloquer cet effet en traitant d’abord les cardiomyocytes avec une molécule appelée CV-6209, qui bloquait le PAFr, empêchant la paroi cellulaire de s’y lier. En fait, les souris prétraitées pendant 16 heures avec CV-6209 ont survécu, tandis que les souris traitées après inoculation de la paroi cellulaire ne l’ont pas fait.

« Notre succès dans la préservation de la fonction cardiomyocytaire même en présence de la paroi cellulaire suggère qu’il pourrait être possible de prétraiter en toute sécurité les personnes infectées par S. pneumoniae avec un médicament qui bloque la FAP avant d’administrer des antibiotiques », a déclaré Tuomanen. « Cela pourrait protéger le cœur de l’accumulation de fragments de parois cellulaires libérés par des bactéries tuées par l’antibiotique. »

L’équipe de Tuomanen a également développé des preuves expliquant comment la paroi cellulaire de S. pneumoniae se lie au PAFr à la surface des cellules endothéliales, des neurones et des cardiomyocytes et déclenche une cascade de signaux biochimiques appelée voie PAFr-bêta-arrestine 1. Les chercheurs de St. Jude ont rapporté que cette voie est responsable de l’absorption bactérienne dans ces cellules. De plus, les chercheurs ont réussi à bloquer une enzyme clé de cette voie chez les cardiomyoctyes en utilisant une molécule appelée inhibiteur PLC U73122. Le traitement a empêché la cellule de reprendre les fragments mais ne semblait pas interférer avec les fonctions normales de la cellule. Cela suggère qu’un médicament qui bloque la voie responsable de l’extraction des fragments de cellules dans la cellule pourrait ne pas avoir d’effets secondaires graves sur la cellule.

Parmi les autres auteurs de cet article figurent Sophie Fillon, Konstantinos Soulis et Surender Rajasekaran, Heath Benedict-Hamilton, Jana N. Radin, Carlos J. Orihuela, Karim C. El Kasmi, Gopal Murti, Deepak Kaushai et Peter Murray (tous de St. Jude); Waleed Gaber (Université du Tennessee, Memphis); et Joerg Weber (Charite-Universitaetsmedizin, Berlin, Allemagne). Ce travail a été soutenu en partie par l’ALSAC.