Aspects cliniques et prise en charge de la Dyskinésie induite par la Lévodopa

Résumé

Dans la maladie de Parkinson, l’un des dilemmes les plus gênants est le traitement de la dyskinésie induite par la lévodopa. Après quelques années, le traitement chronique par lévodopa est associé au développement de dyskinésies. Les stratégies pour retarder ou réduire les dyskinésies sont basées sur le changement de dosage de la lévodopa ou l’utilisation précoce d’agonistes de la dopamine. Des agonistes de la dopamine avec un profil pharmacologique différent sont disponibles. Notre article visait à analyser l’impact clinique et la prise en charge des dyskinésies avec les agonistes de la dopamine.

1. Introduction

Quatre décennies après son introduction, la lévodopa reste l’agent le plus efficace pour améliorer les symptômes moteurs de la MP, mais l’utilisation chronique est associée à l’apparition de fluctuations motrices, définies comme une perte de bénéfice clinique avant la prochaine dose de lévodopa (usure), des mouvements involontaires anormaux (dystonie, chorée et athétose — collectivement appelées dyskinésie) et des complications non motrices, comme des changements comportementaux et cognitifs. La Lévodopa est initialement bien tolérée dans la plupart des cas et permet une amélioration substantielle des performances motrices malgré sa pharmacocinétique erratique. Avec la progression de la maladie, la fenêtre thérapeutique de la lévodopa se rétrécit et la durée de chaque dose raccourcit. Les fluctuations motrices précèdent généralement les dyskinésies, et il a été observé que le développement de l’une est un facteur de risque pour le développement de l’autre.

Bien que plus fréquemment associée à la lévodopa, des dyskinésies peuvent également survenir avec l’agoniste de la dopamine en monothérapie. Le développement d’une dyskinésie chez certains patients traités par des agonistes de la dopamine ayant des demi-vies relativement longues (ropinirole, 6 h; pramipexole, 8 h) ou des demi-vies très longues (cabergoline, 68 h) suggère que, dans une certaine mesure, même une stimulation dopaminergique fournie de manière continue peut provoquer des dyskinésies.

2. Épidémiologie et aspects cliniques des complications motrices

Les trois facteurs de risque les plus importants associés positivement à une augmentation de la survenue de dyskinésies sont un âge plus jeune au début de la maladie, une durée plus longue de la maladie et une durée plus longue du traitement dopaminergique pulsatile (typiquement, la lévodopa). Les deux premiers facteurs sont interdépendants et presque tous les patients atteints de MP précoce développent des dyskinésies, alors qu’elles sont moins fréquentes chez les patients atteints de MP tardive. Les patients atteints de MP ayant une apparition précoce de la maladie ont une forte probabilité de porter des mutations pour les formes monogéniques de la MP, et par conséquent, l’apparition précoce et la prédisposition génétique sont deux facteurs de risque qui se chevauchent et peuvent être interdépendants. D’autres facteurs de risque associés à un risque accru de dyskinésie sont le sexe féminin et l’apparition de polymorphismes spécifiques pour les récepteurs de la dopamine ou les transporteurs de la dopamine.

Les dyskinésies apparaissent plus souvent sous forme de choréiformes, mais dans certains cas, elles peuvent ressembler à une dystonie, à une myoclonie ou à d’autres troubles du mouvement. Les dyskinésies à dose maximale sont le type de dyskinésie le plus courant. Ils se produisent lors de pics de dopamine dérivée de la lévodopa dans le cerveau, lorsque le patient connaît par ailleurs une réponse bénéfique (l’état « on”). Les dyskinésies à dose maximale s’aggravent avec l’augmentation de la dose dopaminergique et diminuent avec ses réductions. Dans certains cas, les dyskinésies semblent apparaître avec un schéma plus particulier, comme dyskinésie – amélioration – dyskinésie. C’est ce qu’on appelle la dyskinésie diphasique, et elle a tendance à se produire lorsque les concentrations de dopamine dérivées de la lévodopa augmentent ou diminuent, alors que l’état clinique du patient s’allume et s’éteint. Les dyskinésies diphasiques se manifestent généralement par des mouvements stéréotypés, rythmiques et répétitifs de grande amplitude, le plus souvent des jambes, qui peuvent être associés à des caractéristiques parkinsoniennes dans d’autres régions du corps. Dans les cas extrêmes, les patients traités par lévodopa peuvent faire un cycle entre des périodes « on », qui sont compliquées par des dyskinésies invalidantes, et des périodes ”off » dans lesquelles le parkinsonisme est incontrôlé et le patient est akinétique et gelé.

Des complications motrices surviennent chez environ 50% des patients atteints de MP qui suivent un traitement par lévodopa depuis plus de 5 ans et chez près de 100% des patients atteints d’une maladie à début jeune. Obtenir un contrôle clinique acceptable une fois que ces fluctuations motrices sont apparues est généralement une question relativement simple, en rapprochant les doses de lévodopa ou en ajoutant des médicaments qui réduisent le temps d’arrêt. Cependant, lorsqu’un patient développe également des dyskinésies à dose maximale, il devient difficile de lisser la réponse clinique. Bien que pour de nombreux patients, les dyskinésies ne soient pas invalidantes, elles constituent un obstacle au traitement adéquat des fluctuations et des symptômes parkinsoniens.

3. Physiopathologie des Dyskinésies

Une condition primaire en physiopathologie du LID est la présence d’une perte de cellules dopaminergiques dans la substantia nigra. La non-apparition de dyskinésie chez les humains normaux traités chroniquement par la lévodopa (c’est-à-dire un diagnostic erroné) et son apparition rapide chez les patients atteints de MP avec un diagnostic tardif ou un début jeune, où la dénervation est élevée au diagnostic, soutiennent fortement cette théorie. De plus, la progression de la dénervation nigrale semble être étroitement liée à l’abaissement du seuil d’apparition de la dyskinésie chez les primates exposés au MPTP. Néanmoins, la dénervation ne peut pas être le facteur unique responsable de la dyskinésie, alors que tous les patients atteints d’une maladie avancée et d’une dénervation nigrale étendue ne développent pas de dyskinésie lorsqu’ils sont traités par la lévodopa. Ainsi, une stimulation dopaminergique chronique sur une substance noire dénervée induit un processus de sensibilisation tel que chaque administration suivante modifie la réponse aux traitements dopaminergiques ultérieurs. Ce processus, appelé amorçage, augmente au fil du temps de traitement les chances de provoquer des dyskinésies et, une fois les dyskinésies établies, leur gravité. Le processus d’amorçage, responsable de l’évolution insidieuse des dyskinésies au cours du traitement, est associé à des modifications des récepteurs de la dopamine ou d’autres neurotransmetteurs. Un rôle crucial a été postulé pour les récepteurs de la dopamine et les récepteurs du glutamate NMDA dans l’induction de l’amorçage; ce mécanisme pourrait être considéré comme une réactivité accrue des récepteurs dopaminergiques striataux postsynaptiques (principalement de type D1), qui sont activés conjointement avec des entrées glutamatergiques. Les dyskinésies sont probablement générées par une amélioration persistante de la réactivité des neurones épineux striataux de taille moyenne au traitement dopaminergique. Il s’agit d’une conséquence de l’épuisement de la dopamine et est associée à une surexpression de composants spécifiques de la machinerie de transduction du signal. Si elle se prolonge, cette condition peut finalement entraîner des changements à long terme dans l’expression des gènes, ce qui affectera de manière permanente la fonction des neurones épineux moyens striataux. Après l’amorçage, le développement de dyskinésies dépend en grande partie de deux facteurs supplémentaires, l’administration pulsatile de lévodopa (ou d’un autre agent dopaminergique à courte durée d’action) et la gravité de la dénervation dopaminergique dans le striatum. Ce dernier joue un rôle important dans la fixation du seuil requis pour développer des dyskinésies. Une relation directe entre la gravité de la dénervation striatale et le temps nécessaire pour développer des dyskinésies a été démontrée chez les patients atteints de MP et a été confirmée indirectement par la découverte que les patients atteints de dystonie dopa-réactive, qui ont un parkinsonisme sans dénervation nigrostriatale, développent rarement des dyskinésies.

Chez les premiers patients atteints de MP, la dopamine dérivée de la lévodopa est conditionnée dans des vésicules synaptiques par le transporteur vésiculaire de monoamine 2 (VMAT-2), stockée et libérée en sursauts toniques et phasiques en réponse au flux impulsionnel, afin de préserver les récepteurs de la dopamine des fluctuations de concentration plasmatique de la lévodopa et, par conséquent, de maintenir la transmission dopaminergique physiologique. Avec la progression de la maladie et la perte de cellules dopaminergiques striatales, la formation de dopamine à partir de la lévodopa et sa capacité de stockage sont de plus en plus compromises, et la réponse à la lévodopa devient dominée par ses caractéristiques pharmacocinétiques et sa biodisponibilité générale. Ainsi, dans la MP avancée, les concentrations maximales de médicament dans le plasma coïncident avec l’expression de la dyskinésie. Comme observé dans les modèles animaux, la libération continue de dopamine entraîne une amélioration de la fonction motrice et, ensemble, une réduction marquée de l’expression des mouvements involontaires. Ces études confirment les résultats cliniques selon lesquels l’administration intraveineuse ou intraduodénale continue de lévodopa ou la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue d’apomorphine entraîne une amélioration de la réponse motrice mais également une réduction marquée de la dyskinésie.

D’autres mécanismes sont impliqués pour expliquer la cause sous-jacente et l’expression de la dyskinésie. Bien que les agonistes de la dopamine utilisés en monothérapie au début de la MP soient associés à une incidence plus faible de dyskinésie, des mouvements involontaires sont toujours observés, reflétant une sorte d’activité au niveau des récepteurs de la dopamine postsynaptiques, car les agonistes de la dopamine ne dépendent pas de la présence de terminaux présynaptiques.

Des changements subtils dans la densité des récepteurs D1 et D2 ainsi que l’interaction complexe entre l’activation des récepteurs et la plasticité synaptique ont été proposés comme jouant un rôle important dans l’induction et l’expression de la dyskinésie. Bien que les mécanismes moléculaires exacts de la LID restent encore à élucider, une signalisation exagérée du D1 striatal, la réduction de la fonction de modulation des récepteurs D2 / D3 et l’interaction entre les récepteurs de l’adénosine D2 et A2A ont été impliquées chez les rongeurs et les primates, suggérant qu’une normalisation de la signalisation peut être bénéfique dans le traitement de la dyskinésie.

En pratique clinique, les mécanismes postsynaptiques peuvent être partiellement expliqués par la capacité des agonistes dopaminergiques à amorcer les mouvements involontaires. Le passage d’une administration chronique d’agoniste de la dopamine qui entraîne généralement une faible expression et une intensité de dyskinésie à une dose équivalente de lévodopa entraîne en fait immédiatement l’apparition de mouvements involontaires spectaculaires. Ces résultats suggèrent que les agonistes de la dopamine amorcent principalement, mais expriment moins souvent, une dyskinésie. Vice versa, lorsque l’on considère l’expression de la dyskinésie chez les patients atteints de MP ayant des antécédents d’exposition à la lévodopa, en passant à un agoniste de la dopamine après l’introduction de la lévodopa, une dyskinésie établie se produisait toujours. De plus, les patients recevant une combinaison de lévodopa et de l’agoniste dopaminergique D2 / D3, le pramipexole, ont montré un niveau de dyskinésie supérieur à l’effet additif du médicament individuel. Une fois établis, les agonistes de la dopamine produisent le même schéma de dyskinésie bien que son intensité soit réduite, ce qui suggère que les agonistes n’expriment pas de dyskinésie dans la même mesure que la lévodopa. L’amorçage plus faible pour la dyskinésie et l’expression plus faible des mouvements involontaires par les agonistes de la dopamine peuvent refléter leur pharmacologie plus spécifique par rapport à la lévodopa.

4. Réduire ou retarder les Dyskinésies parkinsoniennes

Tout type de stimulation dopaminergique exogène dans un striatum dénervé peut provoquer des dyskinésies, mais la stimulation pulsatile produite par des médicaments à courte durée d’action (comme cela se produit généralement avec la lévodopa) favorise particulièrement leur apparition. L’expression LID est toujours utilisée actuellement, bien que la lévodopa ne soit pas le seul médicament provoquant des dyskinésies chez les patients atteints de MP. Sur la base de séries publiées, il a été estimé que les patients atteints de MP traités depuis moins de 5 ans ont un risque de 11% de développer une dyskinésie, ceux traités depuis 6-9 ans ont un risque de 32%, tandis que les patients traités depuis plus de 10 ans ont un risque de 89%.

La lévodopa semble cependant être le facteur le plus important pour induire l’expression de la dyskinésie chez les patients atteints de MP traités de manière chronique; par conséquent, il semble que le bénéfice du traitement initial par un agoniste dopaminergique pour réduire l’incidence des dyskinésies soit lié à la capacité de l’agoniste à retarder le besoin de lévodopa. De plus, les données expérimentales suggèrent que l’administration d’agonistes de la dopamine à action prolongée entraîne une dyskinésie significativement moins importante que la lévodopa et d’autres agents à action courte administrés de manière pulsatile. Cependant, une fois qu’un agoniste à action prolongée est administré à des animaux déjà prêts à présenter des dyskinésies avec la lévodopa, les dyskinésies résultantes sont comparables à celles observées dans le groupe de la lévodopa. Des études cliniques assignant au hasard des patients à un traitement initial par un agoniste de la dopamine ou par la lévodopa ont montré un risque plus faible de dyskinésies dans les groupes traités par le pramipexole, le ropinirole, la bromocriptine, le pergolide et la cabergoline; néanmoins, une fois la lévodopa ajoutée, le taux de développement de dyskinésies était similaire dans les deux groupes.

Une stratégie thérapeutique qui a été essayée dans ce sens consiste à utiliser des doses plus élevées d’un agoniste de la dopamine pour réduire à la fois la dose quotidienne totale de lévodopa et sa fréquence ou à substituer progressivement un agoniste de la dopamine à la lévodopa. Malheureusement, ces stratégies ne sont pas satisfaisantes et réduisent généralement les dyskinésies au détriment d’un moindre contrôle des symptômes parkinsoniens. En effet, la preuve que l’exposition précoce à la lévodopa affecte négativement l’évolution de la maladie et entraîne des dyskinésies invalidantes et des fluctuations motrices a justifié le traitement initial par un agoniste de la dopamine.

5. Profil et efficacité différents des Agonistes de la dopamine dans la réduction de la Dyskinésie

Afin de créer une alternative valable à la lévodopa et dans le but d’éliminer ses complications connexes, de nombreux médicaments différents agissant sur les récepteurs dopaminergiques ont été développés et étudiés au cours des dernières années. Ils ont un métabolisme différent, une demi-vie plasmatique, une affinité avec les sous-types de récepteurs, une excrétion et des voies d’administration différentes (tableau 1). De plus, ces médicaments ont différentes efficacités pour réduire l’incidence de la dyskinésie, améliorer les symptômes moteurs et réduire la dose quotidienne de lévodopa (tableau 2, figure 1).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 1

Effets des agonistes de la dopamine sur (a) la réduction du temps d’arrêt, (b) la réduction de la dose quotidienne de lévodopa et (c) l’induction d’une dyskinésie.

Initialement, des agonistes de la dopamine ont été utilisés comme traitement adjuvant pour améliorer les complications induites par la lévodopa, mais une fois que leurs effets sur le retard du besoin de lévodopa ont été démontrés, ils ont souvent été prescrits avant l’introduction de la lévodopa. Les patients recevant des agonistes de la dopamine plutôt que de la lévodopa en monothérapie initiale ont montré un risque réduit de développer des dyskinésies (tableau 3).

5.1. Les agonistes dopaminergiques en monothérapie et le Risque de Dyskinésie

L’essai CALM-PD (Comparaison de l’agoniste Pramipexole par rapport à la Lévodopa sur des complications motrices de la maladie de Parkinson) était un essai contrôlé randomisé évaluant le risque de développer des dyskinésies chez des patients atteints de PD précoce initialement traités par du pramipexole ou de la lévodopa. Après 24 mois, les patients traités par le pramipexole recevaient du pramipexole en association avec la lévodopa, comparativement à la lévodopa seule. Une minorité de patients traités par le pramipexole ont atteint le point final avant la première apparition de l’usure, des dyskinésies ou des fluctuations motrices marche-arrêt (27,8% contre 50,7%). De plus, une incidence significativement plus faible de dyskinésies (9,9% contre 30,7%) a également été démontrée chez les patients du groupe pramipexole. Cependant, après un suivi moyen de 6 ans, >90% des patients recevaient un traitement par lévodopa quelle que soit leur affectation initiale au traitement. Par rapport à ceux qui prenaient du pramipexole, les patients initialement traités par lévodopa présentaient beaucoup plus de dyskinésies (20.4% contre 36,8%), mais il n’y avait aucune différence entre les groupes dans l’incidence des dyskinésies invalidantes ou douloureuses. Fait intéressant, 5 sujets prenant du pramipexole ont développé des dyskinésies avant le supplément de lévodopa, et 4 d’entre eux n’avaient pas d’exposition préalable à la lévodopa. Aucune différence significative dans les activités de Lang-Fahn du score de dyskinésie de la vie quotidienne n’a été observée (1,3 contre 1,1 avec le pramipexole).

Dans une étude randomisée en double aveugle de 5 ans chez des patients atteints de MP précoce, le risque de développer des dyskinésies après une monothérapie initiale avec le ropinirole était inférieur à celui du lévodopabensérazide (hazard ratio (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Cependant, beaucoup de ces patients ont finalement eu besoin d’un supplément de lévodopa pour contrôler les symptômes de la maladie. Lorsque les patients recevant du ropinirole en monothérapie ont nécessité l’ajout de lévodopa, le risque de développer des dyskinésies a augmenté et ne différait pas significativement de celui associé à la lévodopa seule. L’utilisation du ropinirole en monothérapie, avec seulement un ajout ultérieur de lévodopa, a retardé l’apparition de dyskinésies jusqu’à 3 ans, bien qu’elle ait été associée à une incidence plus élevée de complications neuropsychiatriques que la lévodopa en monothérapie.

L’apomorphine, un agent dopaminergique non énergolinique sous-cutané, a été étudié dans 2 essais rétrospectifs en monothérapie chronique dans lesquels aucun traitement anti-parkinsonien par voie orale n’a été autorisé à partir du moment où la pompe a été allumée le matin jusqu’à son arrêt le soir. La réduction maximale moyenne de la dyskinésie par patient était de 64% () et le délai moyen pour obtenir une amélioration maximale de la dyskinésie était de 12,1 mois.

Le lisuride, un autre agoniste dopaminergique administré par voie sous-cutanée, administré en perfusion diurne continue par pompe, a été utilisé comme stratégie pour minimiser les dyskinésies chez 40 patients présentant une PD avancée, sensible à la lévodopa, caractérisée par des fluctuations motrices et des dyskinésies. Après 4 ans, les patients traités par le lisuride avaient amélioré leurs scores de dyskinésie de base (mesurés par AIMS) de 49% (), tandis que les patients traités par la lévodopa avaient aggravé leurs scores de 59% ().

5.2. Les agonistes de la dopamine à action prolongée et le risque de Dyskinésie

Dans des études sur des modèles animaux, il a été démontré que les agonistes de la dopamine à action prolongée empêchaient ou réduisaient le temps d’apparition des paupières. Dans une étude sur des singes atteints de parkinsonisme induit par le MPTP, de petites doses de cabergoline administrée par voie sous-cutanée, un agoniste dopaminergique sélectif D2 avec une demi-vie relativement longue, ont été ajoutées comme traitement adjuvant à la lévodopa / bensérazide administrée par voie orale (100/25 mg) pendant 1 mois, montrant des scores de dyskinésie significativement plus faibles (somme pour tous les segments du corps) que lorsque lévodopa / bensérazide était administré seul pendant 1 mois ().

Un rapport sur l’effet de la cabergoline par rapport à la lévodopa a montré une incidence réduite de dyskinésies. Néanmoins, plus récemment, une incidence accrue de dyskinésie et de confusion chez les patients traités par la bromocriptine a été rapportée.

5.3. Différences entre les médicaments dans le traitement adjuvant

Une méta-analyse systématique récente, qui effectue des comparaisons indirectes entre trois classes de médicaments, y compris des agents non opaminergiques en tant qu’inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl transférase (COMTIs) ou inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (MAOBIs), utilisés en complément (adjuvant) au traitement par lévodopa chez les patients atteints de MP présentant des complications motrices, suggère que les agonistes de la dopamine peuvent fournir un contrôle symptomatique plus efficace.

5.3.1. Réduction du temps de repos

Il n’y a pas (ou peu) de preuve d’une différence entre les différents agonistes dopaminergiques pour la réduction globale du temps de repos.

5.3.2. Réduction de la dose quotidienne de Lévodopa

La réduction la plus importante a été observée avec le pergolide (-183,90 mg/jour, IC -259,09 à -72,71;), bien que cette réduction soit basée sur les données d’un seul essai. La cabergoline a réduit la dose de lévodopa requise de 149,60 mg / jour (IC -208,79 à -90,41;), le ropinirole de 119,81 mg / jour (IC -150,63 à -89,00;), le pramipexole de 114,82 mg / jour (IC -143,01 à -86,64;) et la bromocriptine de 52.17 mg / jour (IC -95,16 à -9,18;).

5.3.3. Amélioration des scores UPDRS

L’agoniste pramipexole a semblé produire des améliorations plus importantes pour le score moteur UPDRS (-6,31 points, IC -7,69 à -4,93;) par rapport au ropinirole (moteur UPDRS: -4,80 points, IC -7,32 à -2,28;) et à la cabergoline (moteur UPDRS: -1,74 points, IC -3,78 à 0,30;).

5.3.4. Incidence de dyskinésie

L’analyse comprenait 6476 participants, ce qui représentait 85% des 7590 participants randomisés inclus dans la méta-analyse. Par rapport au placebo, l’incidence de la dyskinésie a été augmentée avec un traitement adjuvant. L’incidence de la dyskinésie était la plus élevée avec le pergolide (OR 4,64, IC 3,09 à 6,97;), bien que les données aient été obtenues à partir d’un seul essai, suivi du ropinirole (OR 3,21, IC 1,98 à 5,21;), du pramipexole (OR 2,63, IC 2,01 à 3,42;), de la bromocriptine (OR 2,52, IC 1,42 à 4,48;) et de la cabergoline (ou 1,44, IC 0,96 à 2,16 ;).

Bien que cette méta-analyse compare indirectement plusieurs séries d’agents dopaminergiques en tant que traitement adjuvant, la nécessité de grandes études randomisées comparant directement différents agents administrés en monothérapie avec des mesures de qualité de vie globale et de santé évaluées par les patients comme résultats principaux est recommandée.

6. Traitements alternatifs pour réduire la Dyskinésie

Comme on l’a vu précédemment, la principale stratégie thérapeutique pour gérer les paupières chez les patients atteints de MP est de retarder leur apparition en retardant l’introduction d’un traitement par lévodopa administrant des agents dopaminergiques.

Une fois les dyskinésies survenues, d’autres stratégies doivent être tentées: (1) substitution de la libération immédiate à la lévodopa à libération contrôlée. La préparation à libération immédiate est plus facile à ajuster, car l’apparition de ses effets est plus précoce et la durée d’action (et les dyskinésies) est plus courte qu’avec les préparations à libération contrôlée. Pour la même raison, les agents qui prolongent la demi-vie de la lévodopa, tels que l’entacapone, doivent être arrêtés; (2) arrêt d’un autre traitement susceptible d’aggraver les dyskinésies, en tant qu’agonistes de la dopamine ou d’autres facteurs retardant la dégradation de la dopamine en tant que sélégiline et rasagiline; (3) augmentation du nombre d’administrations de lévodopa, à des doses plus faibles; (4) ajout d’un agent antidyskinétique en tant qu’amantadine, un antagoniste des récepteurs NMDA. Les dyskinésies diphasiques qui peuvent se manifester au début et à la fin d’un cycle de dosage doivent être gérées en utilisant des doses plus fréquentes de lévodopa et le traitement doit être cousu sur le patient.

6.1. Amantadine

Les effets neurotoxiques et de liaison aux récepteurs NMDA d’un excès de glutamate ont conduit à l’hypothèse qu’un antagoniste du NMDA pourrait avoir des effets antidyskinétiques et réduire la gravité des paupières. L’amantadine a été étudiée comme traitement adjuvant chez des patients traités par lévodopa présentant des complications motrices, y compris des dyskinésies, dans le but de réduire ces effets sans aggraver les symptômes parkinsoniens. Trois études cliniques croisées randomisées contrôlées versus placebo chez un groupe de 53 patients atteints de MP ont montré une réduction (jusqu’à 60%) de la gravité des PAUPIÈRES après une administration aiguë de lévodopa, sans impact sur les effets bénéfiques de la lévodopa sur la fonction motrice.

6.2. Clozapine

C’est un antipsychotique atypique qui a été évalué pour le traitement de la psychose induite par un médicament dans la MP. Il peut également être efficace pour diminuer les dyskinésies, et quelques études se sont concentrées sur son effet antidyskinétique.

6.3. Lévodopa intraduodénale

Il fournit une administration directe de lévodopa au duodénum et au jéjunum. La méthode consiste à insérer un tube d’accès permanent dans la paroi abdominale par gastrostomie endoscopique percutanée. Plusieurs études cliniques ont été menées en utilisant cette approche, démontrant des réductions significatives du temps ”off » et de la dyskinésie après 6 mois. Il peut s’agir d’une option pour les patients présentant des fluctuations marquées et une dyskinésie chez lesquels la stimulation cérébrale profonde (SGD) est contre-indiquée ou impossible en raison d’un âge avancé, ou il peut constituer une alternative au SGD.

6.4. Traitement chirurgical

Les patients atteints de MP qui peuvent bénéficier d’une intervention chirurgicale comprennent ceux qui ont des dyskinésies importantes qui ne répondent pas aux ajustements de médicaments, sont sensibles à la lévodopa, ne souffrent pas de démence et ne présentent pas de déficience neuropsychiatrique. Le SGD est la chirurgie la plus fréquemment pratiquée pour la MP en Amérique du Nord. Chez les patients présentant une MP avancée, il a été démontré que le SGD du globus pallidus interna (GPi) ou du noyau sous-thalamique (STN) réduisait la sévérité de la dyskinésie jusqu’à 89% et réduisait la durée des dyskinésies de 86%. Il apporte une amélioration significative des caractéristiques motrices parkinsoniennes et permet une réduction des dyskinésies, en partie grâce à la réduction ultérieure de la lévodopa.