Comprimés d’Ézétimibe 10 mg

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents modificateurs des lipides. Code ATC: C10A X09

Mécanisme d’action

L’ézétimibe fait partie d’une nouvelle classe de composés hypolipidémiants qui inhibent sélectivement l’absorption intestinale du cholestérol et des stérols végétaux apparentés. L’ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action qui diffère des autres classes de composés réducteurs de cholestérol (par exemple les statines, les séquestrants des acides biliaires, les dérivés de l’acide fibrique et les stanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise au bord de la brosse de l’intestin grêle et inhibe l’absorption du cholestérol, entraînant une diminution de la livraison du cholestérol intestinal au foie; les statines réduisent la synthèse du cholestérol dans le foie et, ensemble, ces mécanismes distincts fournissent une réduction complémentaire du cholestérol. Dans une étude clinique de 2 semaines chez 18 patients hypercholestérolémiques, l’ézétimibe a inhibé l’absorption du cholestérol intestinal de 54%, par rapport au placebo.

Effets pharmacodynamiques

Une série d’études précliniques a été réalisée pour déterminer la sélectivité de l’ézétimibe pour inhiber l’absorption du cholestérol. L’ézétimibe inhibe l’absorption du cholestérol sans effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de total-C et de LDL-C et inversement avec le taux de HDL-C.

L’administration d’ézétimibe avec une statine est efficace pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronarienne et des antécédents d’événements ACS.

EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ CLINIQUES

Dans les études cliniques contrôlées, l’ézétimibe, en monothérapie ou en co-administration avec une statine, a significativement réduit le cholestérol total (total-C), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), l’apolipoprotéine B (Apo B) et les trigylcérides (TG) et augmenté le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les patients présentant une hypercholestérolémie.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude de 8 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, 769 patients atteints d’hypercholestérolémie recevant déjà des statines en monothérapie et ne participant pas à l’objectif LDL-C du Programme national d’éducation sur le cholestérol (NCEP) (2,6 à 4,1 mmol/l, selon les caractéristiques initiales) ont été randomisés pour recevoir soit l’ézétimibe 10 mg, soit un placebo en plus de leur traitement aux statines en cours.

Parmi les patients traités par statine n’ayant pas atteint l’objectif LDL-C à l’inclusion (~82 %), un nombre significativement plus élevé de patients randomisés sous ézétimibe ont atteint leur objectif LDL-C au point final de l’étude par rapport aux patients randomisés sous placebo, respectivement 72 % et 19 %. Les réductions de LDL-C correspondantes étaient significativement différentes (25 % et 4 % pour l’ézétimibe par rapport au placebo, respectivement). De plus, l’ézétimibe, ajouté au traitement par statines en cours, a significativement diminué le total-C, l’Apo B, la TG et augmenté le HDL-C, par rapport au placebo. L’ézétimibe ou le placebo ajoutés au traitement par statine ont réduit la protéine C-réactive médiane de 10% ou 0% par rapport à l’inclusion, respectivement.

Dans deux études randomisées de 12 semaines, en double aveugle et contrôlées versus placebo, menées chez 1 719 patients présentant une hypercholestérolémie primaire =, l’ézétimibe à 10 mg a significativement réduit le total-C (13 %), le LDL-C (19 %), l’Apo B (14 %) et le TG (8 %) et augmenté le HDL-C (3 %) par rapport au placebo. De plus, l’ézétimibe n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, aucun effet sur le temps de prothrombine et, comme d’autres agents hypolipidémiants, n’a pas altéré la production d’hormones stéroïdes corticosurrénales.

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle et contrôlée (ENHANCE), 720 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe en association avec la simvastatine 80 mg (n =357) ou la simvastatine 80 mg (n =363) pendant 2 ans. L’objectif principal de l’étude était d’étudier l’effet de l’association ézétimibe / simvastatine sur l’épaisseur de l’intima-milieu de l’artère carotide (IMT) par rapport à la simvastatine en monothérapie. L’impact de ce marqueur de substitution sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’est toujours pas démontré.

Le critère d’évaluation principal, la variation de l’IMT moyenne des six segments carotidiens, ne différait pas significativement (p = 0,29) entre les deux groupes de traitement, tel que mesuré par échographie en mode B. Avec l’ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg ou la simvastatine 80 mg seule, l’épaississement intima-médial a augmenté de 0,0111 mm et 0,0058 mm, respectivement, sur la durée de 2 ans de l’étude (TMI carotidienne moyenne de base de 0,68 mm et 0,69 mm respectivement).

L’ézétimibe à 10 mg en association avec la simvastatine à 80 mg a réduit la LDL-C, la total-C, l’Apo B et la TG significativement plus que la simvastatine à 80 mg. L’augmentation en pourcentage du HDL-C était similaire pour les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés pour l’ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg étaient compatibles avec son profil de sécurité connu.

Population pédiatrique (6 à 17 ans)

Dans une étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée, 138 patients (59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen de 8,3 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote (HeFH) avec des taux initiaux de LDL-C compris entre 3,74 et 9,92 mmol/l ont été randomisés à l’ézétimibe 10 mg ou placebo pendant 12 semaines.

À la semaine 12, l’ézétimibe réduisait significativement le total-C (-21 % vs. 0%), LDL-C (-28% vs -1%), Apo-B (-22% vs 1%) et non-HDL-C (-26% vs 0%) par rapport au placebo. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour TG et HDL-C (-6% vs +8%, et +2% vs +1%, respectivement).

Dans une étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée, 142 garçons (stade Tanner II et plus) et 106 filles postménarchiques, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) avec des taux initiaux de LDL-C compris entre 4,1 et 10.4 mmol/l ont été randomisés en ézétimibe 10 mg co-administrés avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) seule pendant 6 semaines, en co-administrés ézétimibe et 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes, et en ouvert co-administrés ézétimibe et simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 20 semaines par la suite .

À la semaine 6, l’ézétimibe co-administré avec la simvastatine (toutes les doses) a considérablement réduit le total-C (38 % vs 26%), le LDL-C (49 % vs 34%), l’Apo B (39 % vs 27%) et le non-HDL-C (47 % vs 33%) par rapport à la simvastatine (toutes les doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour TG et HDL-C (-17% vs -12% et +7% vs +6%, respectivement). À la semaine 33, les résultats étaient cohérents avec ceux de la semaine 6 et un nombre significativement plus élevé de patients recevant de l’ézétimibe et 40 mg de simvastatine (62 %) ont atteint l’objectif idéal du NCEP AAP (< 2,8 mmol/L) pour le LDL-C par rapport à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). À la semaine 53, fin de l’extension en ouvert, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

La sécurité et l’efficacité de l’ézétimibe co-administré avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de 10 à 17 ans. L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe co-administré avec la simvastatine n’ont pas été étudiées chez des enfants < âgés de 10 ans. L’efficacité à long terme du traitement par ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été étudiée.

Prévention des événements cardiovasculaires

L’amélioration de la Réduction des résultats: L’essai international sur l’efficacité de la Vytorin (IMPROVE-IT) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle actif, menée auprès de 18 144 patients enrôlés dans les 10 jours suivant leur hospitalisation pour un syndrome coronarien aigu (SCA; infarctus aigu du myocarde ou angor instable). Les patients présentaient un LDL-C ≤125 mg / DL (≤3,2 mmol /L) au moment de la présentation de l’ACS s’ils n’avaient pas pris de traitement hypolipémiant, ou ≤100 mg / dL (≤2,6 mmol/L) s’ils avaient reçu un traitement hypolipémiant. Tous les patients ont été randomisés dans un 1:1 rapport pour recevoir soit ézétimibe / simvastatine 10/40 mg (n = 9067) soit simvastatine 40 mg (n = 9077) et suivi pendant une médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans; 76% étaient des hommes, 84% étaient de race blanche et 27% étaient diabétiques. La valeur moyenne de LDL-C au moment de l’événement de qualification de l’étude était de 80 mg /dL (2,1 mmol/L) pour les personnes sous traitement hypolipémiant (n = 6390) et de 101 mg /dL (2,6 mmol/L) pour celles qui n’étaient pas sous traitement hypolipémiant précédent (n = 11594). Avant l’hospitalisation pour l’événement de SCA admissible, 34% des patients étaient sous traitement par statines. À un an, la LDL-C moyenne chez les patients continuant le traitement était de 53,2 mg / dL (1,4 mmol / L) pour le groupe ézétimibe / simvastatine et de 69,9 mg / DL (1,8 mmol / L) pour le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont généralement été obtenues chez les patients restés sous traitement à l’étude.

Le critère d’évaluation principal était un composite composé de décès cardiovasculaires, d’événements coronariens majeurs (ECM; infarctus du myocarde non mortel, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation ou toute procédure de revascularisation coronarienne survenant au moins 30 jours après l’affectation du traitement randomisé) et accident vasculaire cérébral non mortel. L’étude a démontré que le traitement par ézétimibe ajouté à la simvastatine apportait un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal de décès cardiovasculaire, d’ECM et d’accident vasculaire cérébral non mortel par rapport à la simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4%, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez 2572 des 9067 patients (taux de Kaplan-Meier à 7 ans 32.72%) dans le groupe ézétimibe / simvastatine et 2742 patients sur 9077 (taux de KM à 7 ans de 34,67%) dans le groupe simvastatine seule. (Voir Figure 1 et tableau 1.) Ce bénéfice supplémentaire devrait être similaire avec l’administration concomitante d’autres statines qui se sont avérées efficaces pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires. La mortalité totale est demeurée inchangée dans ce groupe à risque élevé (voir tableau 1).

Il y a eu un bénéfice global pour tous les AVC; cependant, il y a eu une légère augmentation non significative des AVC hémorragiques dans le groupe ézétimibe-simvastatine par rapport à la simvastatine seule (voir tableau 1). Le risque d’AVC hémorragique associé à l’ézétimibe et aux statines à plus forte puissance dans les études de résultats à long terme n’a pas été évalué. L’effet thérapeutique de l’ézétimibe / simvastatine était généralement cohérent avec les résultats globaux dans de nombreux sous-groupes, y compris le sexe, l’âge, la race, les antécédents médicaux de diabète sucré, les taux de lipides de base, le traitement antérieur par statines, les accidents vasculaires cérébraux antérieurs et l’hypertension.

Figure 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

Une étude randomisée en double aveugle de 12 semaines a inclus 50 patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique de HoFH, qui recevaient de l’atorvastatine ou de la simvastatine (40 mg) avec ou sans aphérèse concomitante de LDL. L’ézétimibe co-administré avec l’atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a réduit significativement la LDL-C de 15% par rapport à l’augmentation de la dose de simvastatine ou d’atorvastatine en monothérapie de 40 à 80 mg.

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Dans un essai de 8 semaines en double aveugle, contrôlé par placebo, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe (n = 30) ou un placebo (n = 7). Certains patients recevaient d’autres traitements (p. ex. statines, résines). L’ézétimibe a considérablement réduit les deux principaux stérols végétaux, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % par rapport à l’inclusion, respectivement. Les effets de la diminution du sitostérol sur la morbidité et la mortalité de cette population ne sont pas connus.

Prévention des Événements vasculaires majeurs dans l’Insuffisance rénale chronique (IRC)

L’Étude sur la Protection cardiaque et rénale (SHARP) était une étude multinationale, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle menée chez 9438 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, dont un tiers étaient sous dialyse au départ. Un total de 4650 patients ont été affectés à une association à dose fixe d’ézétimibe 10 mg avec simvastatine 20 mg et de 4620 au placebo, et suivis pendant une médiane de 4,9 ans. Les patients avaient un âge moyen de 62 ans et 63% étaient des hommes, 72% des caucasiens, 23% des diabétiques et, pour ceux qui ne sont pas sous dialyse, le débit moyen estimé de filtration glomérulaire (dFGE) était de 26,5 ml/min / 1,73 m2. Il n’y avait aucun critère d’entrée des lipides. Le LDL-C moyen à l’inclusion était de 108 mg / dL. Après un an, y compris chez les patients ne prenant plus de médicaments à l’étude, le LDL-C était réduit de 26% par rapport au placebo par la simvastatine 20 mg seule et de 38% par l’ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 20 mg.

La comparaison primaire spécifiée par le protocole SHARP était une analyse de l’intention de traiter des « événements vasculaires majeurs » (EMV; chez les patients initialement randomisés dans le groupe ézétimibe associé à la simvastatine (n = 4193) ou au groupe placebo (n = 4191), uniquement chez les patients non fatals, morts cardiaques, accidents vasculaires cérébraux ou toute procédure de revascularisation). Les analyses secondaires comprenaient le même composite analysé pour la cohorte complète randomisée (au début de l’étude ou à l’année 1) à l’ézétimibe associé à la simvastatine (n = 4650) ou au placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ce composite.

L’analyse du critère d’évaluation primaire a montré que l’ézétimibe associé à la simvastatine réduisait significativement le risque d’événements vasculaires majeurs (749 patients présentant des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe ézétimibe associé à la simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16% (p = 0,001).

Néanmoins, ce plan d’étude n’a pas permis une contribution distincte de l’ézétimibe monocomposant à l’efficacité pour réduire de manière significative le risque d’événements vasculaires majeurs chez les patients atteints d’IRC.

Les composants individuels de l’EMV chez tous les patients randomisés sont présentés dans le tableau 1. L’ézétimibe associé à la simvastatine a réduit de manière significative le risque d’accident vasculaire cérébral et de revascularisation, des différences numériques non significatives favorisant l’ézétimibe associé à la simvastatine pour l’IM non fœtal et la mort cardiaque.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; définie comme le composite d’un infarctus du myocarde non mortel, d’un décès coronarien, d’un accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de toute revascularisation

La réduction absolue du cholestérol LDL obtenue avec l’ézétimibe associé à la simvastatine était plus faible chez les patients ayant une LDL-C à l’inclusion inférieure (< 2,5 mmol/l) et les patients sous dialyse à l’inclusion que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondantes dans ces deux groupes ont été atténuées.

Sténose aortique

L’étude sur la simvastatine et l’ézétimibe pour le traitement de la sténose aortique (SEAS) était une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée médiane de 4,4 ans menée chez 1873 patients atteints de sténose aortique asymptomatique (AS), documentée par une vitesse de débit de pointe aortique mesurée par Doppler dans la plage de 2,5 à 4,0 m / s. Seuls les patients considérés comme ne nécessitant pas de traitement aux statines à des fins de réduire le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ont été inscrits. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir un placebo ou une co-administration d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 40 mg par jour.

Le critère d’évaluation principal était le composite des événements cardiovasculaires majeurs (ECM) consistant en un décès cardiovasculaire, une chirurgie de remplacement de la valve aortique (RVA), une insuffisance cardiaque congestive (ICC) résultant de la progression de la SA, un infarctus du myocarde non mortel, un pontage aorto-coronarien (CABG), une intervention coronarienne percutanée (ICP), une hospitalisation pour angor instable et un accident vasculaire cérébral non hémorragique. Les principaux paramètres secondaires étaient des composites de sous-ensembles de catégories d’événements de paramètres primaires.

Par rapport au placebo, l’ézétimibe / simvastatine 10/40 mg n’a pas réduit significativement le risque d’ECM. Le résultat principal est survenu chez 333 patients (35,3%) du groupe ézétimibe/ simvastatine et chez 355 patients (38,2%) du groupe placebo (rapport de risque dans le groupe ézétimibe / simvastatine, 0,96; intervalle de confiance à 95%, 0,83 à 1,12; p = 0,59). Un remplacement valvulaire aortique a été réalisé chez 267 patients (28,3%) du groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) du groupe placebo (hazard ratio, 1,00; IC à 95%, 0,84 à 1,18; p = 0,97). Moins de patients ont présenté des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe / simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (rapport de risque, 0,78; IC à 95%, 0,63 à 0,97; p = 0,02), principalement en raison du plus petit nombre de patients ayant subi un pontage coronarien.

Le cancer est apparu plus fréquemment dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 contre 70, p = 0,01). La pertinence clinique de cette observation est incertaine car dans l’étude SHARP, plus vaste, le nombre total de patients présentant un cancer incident (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 dans le groupe placebo) ne différait pas. De plus, dans l’essai IMPROVE-IT, le nombre total de patients présentant une nouvelle tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 863 dans le groupe simvastatine) ne différait pas de manière significative et, par conséquent, la conclusion de l’essai SEAS n’a pas pu être confirmée par SHARP ou IMPROVE-IT.