dans la santé et le cancer: plus que de simples marqueurs de cellules épithéliales
Marqueurs diagnostiques dans les tumeurs épithéliales
Étant donné les schémas d’expression de la kératine caractéristiques du type cellulaire, de la différenciation et du statut fonctionnel dans les cellules épithéliales, la disponibilité d’anticorps spécifiques de la kératine et le fait que les tumeurs épithéliales conservent en grande partie les caractéristiques d’expression spécifique de la kératine associées au type cellulaire d’origine respectif, les kératines ont longtemps et largement été utilisées comme marqueurs immunohistochimiques dans la pathologie tumorale diagnostique (Figure 3; tableau 1) (Moll et al., 2008).
Expression de la kératine dans le cancer humain. Les kératines sont normalement exprimées de manière dépendante du type cellulaire, de la différenciation et de l’état fonctionnel, et les cancers épithéliaux conservent en grande partie les caractéristiques d’expression de la kératine associées à leur type cellulaire d’origine respectif, de sorte que les kératines ont longtemps été reconnues comme marqueurs diagnostiques dans la pathologie tumorale. Des exemples de kératines couramment utilisées dans le diagnostic des tumeurs malignes épithéliales humaines sont présentés ici.
Adénocarcinomes , c’est-à-dire que les cancers épithéliaux apparaissant dans les tissus glandulaires, constituent le plus grand groupe de tumeurs malignes épithéliales humaines et peuvent survenir dans différents organes. La capacité de différencier les adénocarcinomes en fonction de leur tissu d’origine est essentielle pour la sélection des schémas thérapeutiques les plus appropriés, et les kératines épithéliales simples sont les marqueurs principalement utilisés à cet effet. La plupart des adénocarcinomes expriment les kératines épithéliales simples K8, K18 et K19, alors que l’expression de K7 et K20 est variable. Le typage de la kératine revêt une importance diagnostique particulière dans le cas des adénocarcinomes colorectaux, qui, de la même manière que l’épithélium gastro-intestinal normal, sont presque toujours positifs en K20, mais négatifs en K7 (ou ont une expression inférieure en K7 par rapport à K20) (Moll et al., 2008). La co-expression de K20 et de K7 a été rapportée comme une caractéristique des cancers colorectaux plus avancés (Hernandez et al., 2005), alors que des niveaux réduits de K20 ont été détectés en association avec une instabilité élevée des microsatellites (McGregor et al., 2004). Les adénocarcinomes pancréatiques, biliaires, œsophagiens et gastriques expriment uniformément K7 et de manière plus variable, mais jusqu’à 65%, K20 (Chu et al., 2000), alors qu’un phénotype K7+/K20− est caractéristique des adénocarcinomes ovariens, endométriaux et pulmonaires (Moll et al., 2008). Les adénocarcinomes de l’endomètre peuvent co-exprimer des kératines épithéliales stratifiées, telles que K5, comme indication d’une métaplasie squameuse (Chu et Weiss, 2002a). Les carcinomes malins des glandes salivaires non épidermoïdes sont également K7+/K20-, à l’exception des carcinomes des canaux salivaires, qui peuvent être positifs pour les deux kératines (Nikitakis et al., 2004). De plus, presque toutes les tumeurs thyroïdiennes (sous-types folliculaires, papillaires et médullaires) et les deux tiers des cas de mésothéliome malin sont K7 + / K20−. Ces dernières tumeurs, contrairement à la plupart des adénocarcinomes, expriment systématiquement des kératines de type kératinocytaire, notamment K5, et de la vimentine (Yaziji et al., 2006). Les carcinoïdes appendiculaires et pulmonaires, les carcinomes corticaux surrénaliens, prostatiques et hépatocellulaires sont négatifs pour K7 et K20 (Chu et Weiss, 2002b).
La plupart des adénocarcinomes mammaires, y compris les sous-types canalaires et lobulaires, expriment constitutivement K7, K8, K18 et K19. Cependant, le K8 présente un schéma de coloration principalement périphérique dans le carcinome canalaire par rapport à un schéma périnucléaire en forme d’anneau dans le carcinome lobulaire (Lehr et al., 2000). Dans les adénocarcinomes peu différenciés correspondant au sous-type de type basal tel que défini par le profilage d’expression à base de microréseaux des tumeurs mammaires (Sorlie et al., 2001), des kératines caractéristiques des cellules basales de l’épithélium stratifié, telles que K5/6, K14 et K17, sont également exprimées. Plus récemment, le phospho(Ser73)-K8 a été identifié comme un biomarqueur possible de l’expression inférieure de la béclin1, et donc du statut d’autophagie défectueux, dans les tumeurs du sein (Kongara et al., 2010).
L’expression de la kératine est un guide particulièrement utile dans la classification correcte des carcinomes à cellules rénales (RCCS) (Liu et al., 2007), comme les RCC à cellules claires expriment principalement K8 et K18 avec une expression mineure de K19, les tumeurs papillaires expriment fortement K19 et K7 en plus de la paire de base K8 / K18 et les RCC chromophobes expriment généralement K7 et K8 / K18, mais peu de K19. Les oncocytomes bénins peuvent ressembler histologiquement aux RCCs chromophobes, mais sont négatifs à la K7 (Liu et al., 2007). Les carcinomes à cellules transitionnelles conservent généralement le motif de kératine urothéliale montrant une expression combinée de K8/K18, K7 et K19 avec K13 et K20 (Moll et al., 1992).
Les carcinomes épidermoïdes, indépendamment de leur site d’origine, sont caractérisés par l’expression des kératines épithéliales stratifiées K5, K14 et K17 et des kératines hyperprolifératives de type kératinocytaire K6 et K16 (Moll et al., 2008). K1 / K10 peut également être exprimé focalement, et K4 et K13 dans une moindre mesure. Dans les carcinomes épidermoïdes peu différenciés, on observe souvent une co-expression des kératines épithéliales simples K8, K18 et K19.
L’utilisation des kératines comme marqueurs diagnostiques dans la pathologie tumorale est de loin leur application la plus courante dans le domaine du cancer. Dans les cas qui restent flous sur la base de la présentation clinique et de l’histopathologie conventionnelle, y compris les carcinomes mal différenciés ou étalés sur plusieurs organes et les métastases de site tumoral primaire inconnu, le typage de la kératine est particulièrement utile pour l’identification correcte de la tumeur et la sélection ultérieure du plan de traitement le plus approprié.
Marqueurs pronostiques dans les tumeurs épithéliales
Au-delà de leur rôle bien établi de marqueurs diagnostiques dans le cancer, les kératines ont également été reconnues comme indicateurs pronostiques dans diverses tumeurs malignes épithéliales (tableau 2). Par exemple, dans le cancer colorectal, une expression réduite de K8 et de K20 a été associée à une transition des cellules cancéreuses épithéliales à mésenchymateuses, ce qui indique généralement une agressivité tumorale plus élevée et une diminution de la survie des patients (Knosel et al., 2006). De plus, l’expression persistante ou plus élevée d’un fragment K18 clivé par la caspase au niveau d’Asp396 (produit par des cellules épithéliales apoptotiques et détecté par un anticorps spécifique à l’épitope M30) dans le sérum de patients atteints d’un cancer du côlon après résection tumorale primaire indique une charge tumorale résiduelle systémique et est significativement corrélée avec le risque de récidive dans les 3 ans (Ausch et al., 2009). Des taux plus élevés de K18 / M30 clivés dans le sérum avant le traitement sont également prédictifs d’une survie plus courte chez les patients atteints de cancer du poumon (Ulukaya et al., 2007). Plus récemment, le rapport de la caspase clivée (M30) à la K18 totale (M65), déterminé de manière pratique dans le sérum ou le plasma à l’aide de kits de dosage immuno-enzymatiques disponibles dans le commerce, est à l’étude en tant que biomarqueur pour le suivi de l’efficacité thérapeutique chez les patients atteints de carcinome (Linder et al., 2010). De même, chez les patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique, une concentration sérique élevée de fragment K19 (CYFRA21-1) est associée à une diminution de la survie sans récidive et de la survie globale (Uenishi et al., 2008). L’expression intratumorale de K20 et la positivité de K20 dans la moelle osseuse et/ou le sang sont en corrélation avec un pronostic plus mauvais dans les adénocarcinomes pancréatiques (Soeth et al., 2005; Matros et coll., 2006; Schmitz-Winnenthal et coll., 2006). De plus, dans le cancer gastrique, la réaction quantitative en chaîne de la transcription inverse-polymérase en temps réel du K20 dans le liquide de lavage péritonéal prédit une récidive péritonéale chez les patients subissant une résection à des fins curatives (Katsuragi et al., 2007); La positivité K10 et K19 dans les carcinomes hépatocellulaires est un prédicteur significatif d’une survie globale plus courte et sans maladie après résection chirurgicale (Yang et al., 2008); et l’absence de différenciation squameuse, comme en témoigne la perte de l’expression de K5/6, est associée à des carcinomes endométriaux plus agressifs et à une survie réduite (Stefansson et al., 2006). Dans le RCC à cellules claires, la co-expression tumorale de K7 et de K19 est associée à l’absence d’altérations cytogénétiques, à un niveau nucléaire faible et à de meilleurs résultats cliniques (Mertz et al., 2008), alors que la détection de cellules tumorales circulantes positives au K8 / 18 est corrélée à un statut ganglionnaire positif, à la présence de métastases synchrones au moment de la résection tumorale primaire et à une faible survie globale dans le cancer des cellules rénales (Bluemke et al., 2009). La détection de cellules tumorales disséminées à kératine positive dans la moelle osseuse de patients atteints d’un cancer de la prostate avant la chirurgie est un facteur de risque indépendant de métastase dans les 48 mois (Weckermann et al., 2009). Dans le cancer de la peau, l’expression de la kératine dans le mélanome malin présente un intérêt particulier, car l’ARNm K18 est identifié de manière surprenante dans un tiers des échantillons de tissus de mélanome et constitue un facteur pronostique défavorable (Chen et al., 2009).
Dans le cancer du sein, le sous-type de type basal défini par une molécule caractérisé par le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone et le récepteur du facteur de croissance épidermique humain -2 négativité, mais le récepteur du facteur de croissance épidermique et la positivité K5 / 6 sont associés à un âge plus jeune du patient, à un grade tumoral élevé et à un mauvais pronostic, y compris une survie globale et sans maladie plus courte (Cheang et al., 2008; Yamamoto et coll., 2009). L’expression de K17 dans les tumeurs du sein est également pronostique d’un mauvais résultat clinique et ceci est indépendant de la taille et du grade de la tumeur dans la maladie à ganglions négatifs (van de Rijn et al., 2002). La détection de cellules tumorales circulantes positives à l’ARNm K19 avant la chimiothérapie adjuvante prédit une réduction de la survie globale et sans maladie chez les patientes présentant des tumeurs mammaires précoces positives au facteur de croissance épidermique ER négatif, triple négatif et positif au facteur de croissance épidermique humain (Ignatiadis et al., 2007), alors que la présence de cellules tumorales circulantes positives à l’ARNm K19 dans le sang après la fin de la chimiothérapie adjuvante chez les femmes atteintes d’un cancer du sein précoce de tout sous-type indique la présence d’une maladie résiduelle résistante à la chimiothérapie et est à nouveau associée à un risque plus élevé de récidive de la maladie et à une diminution de la survie des patientes (Xenidis et al., 2009). Le profilage de l’expression génique a indiqué que le K18 est fréquemment régulé à la baisse dans le cancer du sein métastatique (Hedenfalk et al., 2001; Zajchowski et coll., 2001), une découverte associée à un stade et à un grade tumoraux avancés, à une micrométastase de la moelle osseuse et à une survie spécifique au cancer et à une survie globale plus courtes (Woelfle et al., 2003, 2004). De plus, des produits de dégradation immunoréactifs de l’ubiquitine de K8 et de K18 sont détectés dans les carcinomes mammaires et peuvent déterminer l’agressivité tumorale (Iwaya et al., 2003).
Rôle fonctionnel dans la tumorigenèse
Compte tenu de leur rôle régulateur émergent dans la physiologie cellulaire normale et de leur expression fréquemment altérée dans le cancer, la question de savoir si les kératines jouent un rôle fonctionnel dans la tumorigenèse épithéliale se pose. Bien que la plupart des souris KO à la kératine et transgéniques ne présentent aucun phénotype tumoral apparent, une carence en K8 (dans le contexte du FVB) entraîne une hyperplasie colorectale et une inflammation (Baribault et al., 1994; Habtezion et coll., 2005), et affecte également (raccourcit) la latence, mais pas l’incidence ou les caractéristiques morphologiques des adénocarcinomes mammaires induits par le T moyen du polyome (Baribault et al., 1997); la surexpression de K8 chez l’homme entraîne des altérations précoces de type néoplasique dans le pancréas, y compris une perte de l’architecture acinaire, une dysplasie et une prolifération cellulaire accrue (Casanova et al., 1999), et est en corrélation avec l’étendue des lésions pancréatiques spontanées (Toivola et al., 2008); enfin, l’expression ectopique du K8 dans la peau provoque une hyperplasie épidermique chez les jeunes souris, une atypie épidermique et des modifications prénéoplasiques chez les souris vieillissantes et une progression maligne des tumeurs cutanées bénignes induites par des tests chimiques de cancérogenèse cutanée (Casanova et al., 2004).
Plusieurs études ont fourni des preuves soutenant un rôle actif de la kératine dans l’invasion des cellules cancéreuses et les métastases. La transfection de K8 et K18 dans les cellules L de souris, qui sont des fibroblastes et expriment la vimentine, entraîne la formation de filaments de kératine et est associée à une déformabilité et à des capacités migratoires et invasives plus élevées, indiquant que les kératines peuvent influencer la forme et la migration des cellules par le biais d’interactions avec l’environnement extracellulaire (Chu et al., 1993). De même, la co-expression expérimentale de la vimentine et de la K8/K18 augmente l’invasion et la migration du mélanome humain (Chu et al., 1996) et le cancer du sein (Hendrix et coll., 1997) cellules in vitro.
L’incubation de cellules cancéreuses pancréatiques humaines avec de la sphingosylphosphorylcholine, un lipide bioactif présent dans les particules de lipoprotéines de haute densité et présent à des niveaux accrus dans le sang et dans les ascite malignes de patients atteints d’un cancer de l’ovaire, induit une réorganisation de la kératine en une structure périnucléaire en forme d’anneau, qui s’accompagne d’une phosphorylation K8 et K18 à Ser431 et Ser52, respectivement (Beil et al., 2003). Ce changement dans l’architecture du réseau de kératine entraîne une élasticité cellulaire accrue et une migration cellulaire améliorée, indiquant que le remodelage de la kératine induit par la sphingosylphosphorylcholine peut contribuer directement au potentiel métastatique des cellules cancéreuses épithéliales (Suresh et al., 2005). La déformabilité des cellules est également augmentée en association avec des altérations du réseau kératinique dues à la sphingosylphosphorylcholine, ce qui entraîne probablement une plus grande capacité des cellules cancéreuses à envahir les tissus environnants et à pénétrer à travers le stroma, facilitant ainsi sa sortie de la tumeur primaire (Rolli et al., 2010). De plus, des travaux récents ont mis en cause des altérations de la phosphorylation de la kératine comme facteur contribuant à la progression du cancer colorectal, car le K8 est un substrat physiologique de la phosphatase du foie-3 régénérant, qui est connu pour favoriser le caractère invasif et le potentiel métastatique des cellules cancéreuses colorectales, et des taux élevés de phosphatase du foie-3 régénérant sont associés à la réduction ou à la perte du K8 phosphorylé au front invasif des échantillons de cancer colorectal humain et dans les métastases hépatiques (Mizuuchi et al., 2009).
Plusieurs études ont exploré le rôle des kératines dans l’invasion des cellules cancéreuses en étudiant l’activation du plasminogène par le K8 à la plasmine sérine protéase, qui est impliquée dans le remodelage de la matrice extracellulaire et, en tant que telle, dans la progression tumorale et les métastases. Le plasminogène est activé à la surface cellulaire par l’activateur du plasminogène de type urokinase lié au récepteur activateur du plasminogène de type urokinase et le domaine C-terminal de K8 qui pénètre dans la membrane cellulaire (domaine ectoplasmique K8), comme le montrent les cellules hépatocellulaires et de carcinome du sein (Hembrough et al., 1995). Bien qu’il soit peu probable que la kératine parvienne à la surface cellulaire par la voie sécrétoire régulière (Riopel et al., 1993), un anticorps monoclonal au domaine ectoplasmique K8 empêche la liaison de l’activateur du plasminogène de type urokinase et inhibe la génération de plasmine, ce qui entraîne une morphologie cellulaire altérée, une plus grande adhésion cellulaire à la fibronectine et un potentiel réduit d’invasion des cellules cancéreuses du sein (Obermajer et al., 2009), indiquant que K8 avec l’activateur du plasminogène de type urokinase, le plasminogène et la fibronectine forment une plate-forme de signalisation capable de moduler l’adhésion cellulaire et le caractère invasif des cellules cancéreuses du sein.
K18 peut jouer un rôle régulateur dans le cancer du sein sensible aux hormones, car il peut s’associer et séquestrer efficacement le gène cible ERa et le coactivateur ERA LRP16 dans le cytoplasme, atténuant ainsi la signalisation médiée par ERa et la progression du cycle cellulaire stimulée par les œstrogènes dans les cellules tumorales du sein (Meng et al., 2009). De plus, les anomalies de l’autophagie, qui favorisent la tumorigenèse mammaire (Karantza-Wadsworth et al., 2007), entraînent une régulation à la hausse des K8, K17 et K19 dans les cellules tumorales mammaires de souris soumises à un stress métabolique in vitro et dans les tumeurs mammaires de souris allogreffées in vivo (Kongara et al., 2010), impliquant potentiellement la dérégulation de l’homéostasie de la kératine dans le cancer du sein défectueux associé à l’autophagie, une hypothèse digne d’être étudiée plus avant. Une autophagie défectueuse a également été impliquée dans une accumulation anormale de kératine dans le foie, car la formation d’inclusion de type corporel de Mallory–Denk, qui est une découverte courante dans les carcinomes hépatocellulaires, est directement affectée par la modulation pharmacologique de l’autophagie (Harada et al., 2008).
La kératine 17, qui est rapidement induite dans les épithéliums stratifiés blessés, régule la taille et la croissance des cellules en se liant à la protéine adaptatrice 14-3-3σ et en stimulant la voie mTOR, régulant ainsi la synthèse des protéines (Kim et al., 2006). Des études sur des souris avec ablation de tous les gènes de la kératine, où la létalité embryonnaire due à un retard de croissance sévère est associée à une localisation aberrante des transporteurs de glucose GLUT1 et GLUT3m entraînant l’activation et la suppression de l’adénosine monophosphate kinase des cibles en aval de mTORC1, la kinase S6 et la 4E-BP1 (Vijayaraj et al., 2009). Dans une relation apparemment réciproque, les isoformes d’AKT régulent l’expression des filaments intermédiaires dans les lignées de cellules cancéreuses épithéliales, car la surexpression d’AKT1 augmente les niveaux de K8/K18 et AKT2 régule à la hausse la K18 et la vimentine (Fortier et al., 2010). Ainsi, les kératines, souvent exprimées de manière aberrante dans les cancers épithéliaux, interagissent de multiples manières avec la voie AKT / mTOR, elle-même fréquemment activée anormalement dans les tumeurs agressives, ce qui soulève la possibilité que le rôle de l’AKT dans la tumorigenèse épithéliale soit au moins partiellement médié par la kératine et / ou dépendant.
Les kératines sont également importantes pour la signalisation intracellulaire médiée par le chaperon, qui peut à son tour jouer un rôle dans la tumorigenèse épithéliale. La PKC atypique est un régulateur clé de l’asymétrie cellulaire conservé au cours de l’évolution, qui a également été identifié comme un oncogène responsable du cancer du poumon non à petites cellules et un facteur prédisposant au cancer du côlon, lorsqu’il est surexprimé (Fields et Regala, 2007). Des travaux récents ont montré que les kératines filamenteuses et la protéine de choc thermique 70 sont nécessaires à la rephosphorylation de sauvetage de la PKC atypique mature, régulant ainsi sa distribution subcellulaire et maintenant ses niveaux et son activité à l’état d’équilibre (Mashukova et al., 2009). De plus, compte tenu d’un excès de protéine soluble de choc thermique 70, le réseau de kératine devait être une étape limitant le taux dans le mécanisme de sauvetage atypique de la PKC, une hypothèse confirmée dans deux modèles animaux de surexpression K8 différents (Mashukova et al., 2009). Dans les deux cas, les régions cellulaires présentant une accumulation anormale et excessive de filaments intermédiaires présentaient également un signal PKC atypique actif fortement mal localisé, indiquant que l’activité de la kinase oncogène assistée par chaperon, y compris Akt1, pouvait également dépendre des kératines et s’appuyant sur les connaissances déjà disponibles sur le rôle des kératines en tant qu’échafaudages chaperons (van den et al., 1999; Toivola et coll., 2010).
Bien que des mutations K8 aient été impliquées dans la progression des maladies aiguës et chroniques (Ku et al., 2001) maladie du foie, ils n’ont pas été directement liés à hépatocellulaire, pancréatique (Treiber et al., 2006) ou tout autre carcinome. À ce jour, le seul type de kératine et de tumeur pour lequel un variant spécifique ou un polymorphisme mononucléotidique a été associé à une prédisposition au cancer est K5 dans le carcinome basocellulaire (Stacey et al., 2009), en tant qu’analyse d’association de polymorphisme mononucléotidique à l’échelle du génome pour des variantes de risque de carcinome basocellulaire courantes, a identifié la substitution G138E dans K5 comme conférant une susceptibilité au carcinome basocellulaire, mais pas au carcinome épidermoïde, au mélanome cutané ou aux traits de pigmentation claire. Compte tenu du nombre croissant d’études d’association à l’échelle du génome pour différents cancers, il est possible que d’autres variantes de la kératine influençant le risque de cancer spécifique soient découvertes dans un avenir proche.
Rôle dans la réactivité des médicaments
Les kératines protègent les cellules épithéliales du stress mécanique, mais offrent également une résistance à d’autres facteurs de stress cellulaires pouvant entraîner la mort cellulaire, y compris l’activation des récepteurs de la mort et les médicaments chimiothérapeutiques. Par exemple, les souris K8- et K18-null, dépourvues de filaments intermédiaires de kératine dans leurs hépatocytes en raison de l’instabilité de la kératine lorsque la kératine partenaire est manquante, et les hépatocytes cultivés ex vivo à partir de souris K8-null sont plus sensibles à l’apoptose médiée par le Saf que leurs homologues de type sauvage (Gilbert et al., 2001). De même, une mutation K18 (Arg89Cys) perturbant le réseau de filaments de kératine prédispose les hépatocytes à une lésion apoptotique médiée par le SAF – mais pas par le facteur de nécrose tumorale (Ku et al., 2003b). Ces résultats montrent clairement que K8 et K18 sont des médiateurs de la résistance à l’apoptose induite par le Saf dans le foie; cependant, ils peuvent également être pertinents pour le traitement du cancer, car les taux de kératine sont affectés par des médicaments anticancéreux, tels que la mitoxantrone (MX) (Cress et al., 1988) et la doxorubicine (Hammer et al., 2010), et les agonistes des récepteurs proapoptotiques peuvent avoir une activité antitumorale sélective, car l’activation de la voie de mort cellulaire apoptotique extrinsèque par liaison du ligand d’apoptose 2 / ligand induisant l’apoptose lié au facteur de nécrose tumorale aux récepteurs de mort apparentés entraîne une apoptose de différents types de cellules cancéreuses sans toxicité significative envers les cellules normales (Ashkenazi, 2008; Gonzalvez et Ashkenazi, 2010).
Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). De plus, la protéine chimioattractante monocytaire-7 / MX, une lignée de cellules cancéreuses du sein humaines sélectionnées par MX avec un phénotype de résistance multidrogue en raison de la surexpression de la protéine résistante au cancer du sein, présente également des niveaux élevés de K8, qui se synergisent avec la protéine résistante au cancer du sein pour augmenter la résistance aux médicaments, agissant probablement via différents mécanismes, car l’ARN en épingle à cheveux courte anti-K8 inverse la résistance à la MX sans favoriser l’accumulation intracellulaire de médicaments, comme le fait le knockdown de la protéine résistante au cancer du sein (Liu et al., 2008b). La multirésistance aux médicaments des cellules de la protéine chimioattractante monocytaire -7 / MX est au moins partiellement due à leur adhésion accrue à la matrice extracellulaire, qui est à son tour médiée par l’expression de K8 à la surface cellulaire, indiquant que des altérations du niveau d’expression et de la localisation cellulaire de K8 peuvent diminuer activement la réponse au traitement du cancer (Liu et al., 2008a). La question de savoir si la modulation pharmacologique de la kératine peut être utilisée en complément de la chimiothérapie pour améliorer les résultats thérapeutiques reste à explorer.