Dyslipidémie: Thérapies actuelles et Lignes directrices pour le traitement

Les maladies cardiovasculaires affectent plus d’un tiers des adultes américains et constituent la principale cause de mortalité aux États-Unis et dans le monde.1 Seulement 4,5% des personnes de plus de 20 ans atteignent les niveaux idéaux des sept paramètres de santé cardiovasculaire, y compris le taux de cholestérol.1 Parmi les facteurs de risque modifiables, notamment le tabagisme, l’hypertension, le diabète et l’obésité, il a été démontré que la dyslipidémie était la plus fortement associée à l’infarctus du myocarde (IM).1,2 De nombreuses études épidémiologiques ont démontré que le risque cardiovasculaire augmente de manière significative à mesure que le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDLC) augmente.3,4 On pense que les thérapies hypocholestérolémiantes sont principalement responsables de la réduction des décès dus aux maladies coronariennes aux États-Unis au cours des dernières décennies, et il existe une association claire entre les thérapies hypocholestérolémiantes du LDL-C et l’amélioration des résultats mondiaux des maladies cardiovasculaires.5-8 La prise en charge de la dyslipidémie continue d’être la pierre angulaire de la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires et constitue un objectif majeur des études récentes et en cours.

Dans cet article, nous examinerons les données probantes sur le mode de vie et les thérapies pharmacologiques pour la dyslipidémie et résumerons et comparerons les principales lignes directrices actuelles de la société pour les thérapies hypocholestérolémiantes pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires, en mettant l’accent sur les recommandations pour une sélection appropriée des patients pour les thérapies hypocholestérolémiantes pour la prévention primaire.

Cette revue est basée sur une recherche documentaire effectuée dans PubMed pour des articles publiés entre 1980 et 2016, utilisant des combinaisons des termes suivants: cholestérol, hyperlipidémie, dyslipidémie, maladie cardiovasculaire, athérosclérose, maladie coronarienne, traitement. Les références dans les publications obtenues ont également été examinées.

Stratégies de traitement

Modifications du mode de vie

Il a été démontré que les modifications du mode de vie réduisent le taux de cholestérol sérique, les avantages les plus notables provenant de l’alimentation et de la perte de poids. Les stratégies alimentaires pour améliorer le cholestérol comprennent la réduction de l’apport en cholestérol à < 200 mg par jour et la réduction de l’apport total en graisses à < 20% de l’apport calorique total. De plus, il a été démontré que l’inclusion de fibres solubles alimentaires, d’esters de phytostérols, d’isoflavones de soja et de noix réduisait le LDL-C, dans la plupart des cas de 5 à 10 mg / dL.8 L’activité physique ne réduit pas le LDL-C indépendamment de la perte de poids, mais il a été démontré qu’elle améliore la santé cardiovasculaire par d’autres mécanismes et constitue une pierre angulaire de la perte de poids. Dans l’ensemble, grâce à la perte de poids, à la réduction du cholestérol alimentaire et de l’apport en graisses, le LDL-C peut être réduit d’environ 10 à 15%.9

Statines

Les statines sont la pierre angulaire du traitement des taux élevés de LDL-C et sont l’agent pharmacologique le plus couramment prescrit utilisé pour abaisser le LDL-C. Les statines inhibent l’hydroxyméthylglutaryl COA réductase, l’enzyme limitant le taux de cholestérol dans la production de cholestérol, entraînant une réduction du cholestérol intrahépatique, une régulation accrue des récepteurs des LDL hépatiques et une augmentation de l’absorption des LDL hépatiques, réduisant ainsi les LDL sériques. De nombreuses études ont évalué l’efficacité des statines dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires (tableau 1).10-21 Une méta-analyse des essais sur les statines pour la prévention primaire chez des patients à faible risque avec des taux initiaux de LDL-C de 100 à 160 mg / dL a révélé qu’avec l’utilisation de statines, une réduction de 39 mg / dL de LDL-C était associée à une réduction de 38% du risque relatif d’IM non fœtal, de revascularisation coronarienne, d’accident vasculaire cérébral ou de décès coronarien, ainsi qu’à une réduction de 10% du risque relatif de mortalité toutes causes confondues.21 En outre, les traitements à base de statines de haute intensité, définis comme ceux associés à une réduction ≥50% de la LDL-C, se sont révélés associés à de nouvelles réductions de la LDL-C et à une augmentation du risque relatif de réduction de l’IM non mortel, de la revascularisation coronarienne, d’accident vasculaire cérébral ou de décès coronarien d’environ 15%.21

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Les patients diabétiques présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire par rapport aux patients sans diabète sucré; plus précisément, le diabète sucré en l’absence d’IM antérieur laisse présager un risque similaire de maladie coronarienne que l’IM antérieur sans diabète sucré.22-24 De plus, les patients diabétiques présentent une réduction des événements cardiovasculaires avec un traitement par statines similaire à celle des patients atteints de maladie coronarienne connue sans diabète.10,12 Pour ces raisons, le diabète sucré est considéré comme équivalent à une maladie coronarienne en ce qui concerne le risque cardiovasculaire et les lignes directrices pour le traitement par statines, comme indiqué ci-dessous.

Malgré les avantages bien documentés des statines, l’observance du traitement par les patients est souvent contestée par des effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec les statines est la myalgie; cependant, l’incidence des myalgies attribuées aux statines est souvent surestimée sur la base de données d’observation antérieures, et des études contrôlées par placebo ont montré des taux de myalgie presque identiques dans les groupes statines et placebo.25-28 Des effets plus graves, tels que la rhabdomyolyse, surviennent beaucoup moins fréquemment, avec une incidence d’environ 0,04%.29 La transaminite réversible survient dans environ 0.4% des patients.29 Fait important, il existe également une légère augmentation du risque de diabète nouveau-né associé aux statines, qui dépend de la dose.30 Le risque semble être d’environ 9 % et augmente avec des doses plus élevées.31

Thérapies non-statines

En plus des statines, plusieurs autres thérapies pharmacologiques ont été étudiées pour la prise en charge de la dyslipidémie. La cholestyramine, un séquestrant d’acide biliaire, a été le premier médicament étudié qui a démontré sa capacité à réduire de manière significative les taux de LDL-C, avec une réduction d’environ 12% de LDL-C et une réduction du risque relatif de 19% d’IM ou de décès cardiovasculaire par rapport au placebo.32 En raison des effets indésirables de la constipation et des troubles gastro-intestinaux, la cholestyramine est réservée aux personnes intolérantes aux statines ou présentant une réponse inadéquate au traitement des taches. Le bénéfice additif potentiel de la réduction du LDL-C et des événements cardiovasculaires avec l’utilisation concomitante de statines et de cholestyramine n’a pas été évalué de manière prospective.

La niacine (acide nicotinique) réduit les taux de LDL-C en inhibant la production hépatique de cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C) et augmente les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) en réduisant la clairance et le transfert des lipides vers le VLDL-C. Avant l’utilisation des statines, la niacine a été évaluée par rapport au placebo et s’est avérée efficace pour abaisser le cholestérol total et réduire l’incidence de l’IM non mortel et éventuellement de la mortalité.33 Malgré cela, les essais cliniques évaluant l’ajout de niacine au traitement par statines chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires n’ont révélé aucun bénéfice clinique supplémentaire, mais une augmentation des événements indésirables.34,35

L’ézétimibe réduit l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire en inhibant la protéine C1-Like 1 de Niemann-Pick intestinale et hépatique, abaissant ainsi les taux de cholestérol total et de LDL-C. Les premières études comparant l’ézétimibe au placebo en l’absence de statines ont révélé que l’ézétimibe réduit la LDL-C d’environ 15 à 20%.36,37 Un vaste essai clinique récent évaluant l’ajout d’ézétimibe aux statines chez des patients atteints d’un syndrome coronarien aigu antérieur a révélé une réduction d’environ 24% des taux de LDL-C et une réduction de 6,4% du risque relatif de décès cardiovasculaire, d’événements coronariens majeurs ou d’accident vasculaire cérébral non mortel à 7 ans.38

Inhibiteurs de la PCSK9

La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) a fait l’objet de recherches récentes sur la réduction de la LDL-C. PCSK9 agit en dégradant les récepteurs LDL, réduisant ainsi l’absorption hépatique des LDL.39 L’inhibition de la PCSK9 entraîne une diminution de la dégradation des récepteurs des LDL, une augmentation de l’absorption hépatique des LDL et une diminution des taux sériques de LDL.40 études ont montré que les mutations de perte de fonction de PCSK9 sont associées à des taux de LDL-C plus faibles et à une réduction du risque cardiovasculaire.39 De plus, PCSK9 semble favoriser l’inflammation et le dysfonctionnement endothélial, conduisant à une athérosclérose accélérée, suggérant que l’inhibition de PCSK9 peut améliorer les résultats cardiovasculaires par des mécanismes autres que la réduction du LDL-C seul.41

Les résultats des essais de deux inhibiteurs de la PCSK9 ont récemment été publiés. Un essai contrôlé par placebo utilisant l’alirocumab chez des patients à haut risque sous statine a permis de réduire significativement les taux de LDL-C de 62%, avec une réduction de 48% des événements cardiovasculaires majeurs.42,43 Evolocumab a également été étudié contre placebo et a montré des résultats similaires; il y avait une réduction de 61% du LDL-C et une réduction de 53% des événements cardiovasculaires majeurs.44,45 D’autres essais cliniques multicentriques de grande envergure évaluant à la fois l’alirocumab et l’evolocumab sont en cours.42,46 Les deux inhibiteurs de la PCSK9 ont été associés à un taux global d’effets indésirables similaire à celui du placebo.47 La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé à la fois les inhibiteurs de la PCSK9 comme complément à l’alimentation et un traitement par statine toléré au maximum chez les adultes atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’hypercholestérolémie familiale qui nécessitent une réduction supplémentaire du LDL-C.

Nouveaux agents

En plus des inhibiteurs de la PSCK9, plusieurs autres nouveaux traitements de réduction des LDL sont actuellement à l’étude. Une thérapie pharmacologique cible la protéine de transfert de cholestérylester (CETP), qui fonctionne normalement pour faciliter le transfert des esters de cholestéryle et des triglycérides des HDL vers les lipoprotéines. Il a été démontré que l’inhibition du CETP entraîne une augmentation des HDL et une diminution des taux de LDL-C et de lipoprotéines (a).8 Les premières études sur les inhibiteurs du CETP n’ont montré aucun bénéfice clinique, tandis qu’une étude sur l’inhibiteur du CETP anacetrapib est actuellement en cours.48

Principales lignes directrices

Des lignes directrices pour la prise en charge de la dyslipidémie ont été publiées par plusieurs sociétés médicales nationales et internationales, y compris des lignes directrices conjointes de la Société européenne de Cardiologie (ESC) et de la Société européenne d’Athérosclérose (EAS), et de l’American College of Cardiology (ACC) et de l’American Heart Association (AHA) (Figure 1).49 Les lignes directrices européennes divisent les patients en quatre catégories en fonction des facteurs de risque et utilisent l’estimation du risque coronaire systémique (SCORE) à 10 ans afin d’établir des objectifs de LDL-C pour l’initiation d’un traitement pharmacologique. Chez les patients à faible risque avec un SCORE < 1%, l’objectif recommandé de LDL-C est < 100 mg / dL, mais le traitement pharmacologique n’est recommandé que si le LDL-C reste > 190 mg / dL malgré les interventions liées au mode de vie. Les patients à risque modéré sont définis comme ceux avec un SCORE de 1 à 5%, et chez ces patients, un traitement pharmacologique doit être envisagé si le LDL-C est > 100 mg / DL malgré une modification du mode de vie. Les patients à haut risque sont ceux avec un SCORE de 5 à 10%, ou ceux présentant certains facteurs de risque importants, tels que l’hypercholestérolémie familiale ou l’hypertension sévère. Chez ces patients, les lignes directrices recommandent d’ajouter un traitement pharmacologique aux modifications du mode de vie pour tous les patients atteints de LDL-C > 100 mg / dL, et d’envisager un traitement pharmacologique chez les patients atteints de LDL-C < 100 mg / dL. Les patients à très haut risque sont définis comme ceux présentant une maladie cardiovasculaire documentée, un diabète sucré de type 2, un diabète sucré de type 1 avec atteinte des organes terminaux, une maladie rénale chronique modérée à sévère ou un SCORE > 10%. Chez ces patients, en plus de la modification du mode de vie, un traitement pharmacologique est recommandé pour tous les patients atteints de LDL-C > 70 mg / DL, et doit être envisagé même pour ceux atteints de LDL-C en dessous de ce niveau.

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Les directives ACC /AHA ont été mises à jour pour la dernière fois en 2013, avec plusieurs différences notables par rapport à leur itération précédente et aux directives ESC /EAS de 2011.50 Ces lignes directrices se concentrent sur une approche à dose fixe du traitement hypocholestérolémiant, dans laquelle le traitement par statines n’est plus titré pour atteindre les objectifs de LDL. Cette mise à jour a également introduit une nouvelle équation de cohorte groupée, qui intègre l’âge, le sexe, le tabagisme, la pression artérielle, le cholestérol total, la fonction rénale et la présence ou l’absence de diabète, d’hypertrophie ventriculaire gauche et d’IM ou d’accident vasculaire cérébral antérieurs, dans le calcul d’un risque estimé de développer une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) à 10 ans. Les lignes directrices recommandent un traitement par statines à dose fixe et à haute intensité qui entraîne une réduction de 50% du LDL-C > pour trois grands groupes de patients: 1) ASCVD documentée entre 21 et 75 ans; 2) LDL-C > 190 mg / dL et âge ≥21 ans; et 3) LDL-C 70-189 mg / dL, âge 40-75 ans, diabète sucré et risque ASCVD à 10 ans ≥7,5%. Un traitement par statine d’intensité modérée avec une réduction de 30 à 50% de la LDL-C est recommandé pour les groupes de patients suivants: 1) ASCVD documentée et âge > 75 ans; 2) LDL-C 70-189 mg / dL, âge 40-75 ans, diabète sucré et risque ASCVD à 10 ans < 7,5%; et 3) LDL-C 70-189 mg / dL, âge 40-75 ans et risque ASCVD à 10 ans ≥7,5%. À l’instar des lignes directrices ESC / EAS, l’ACC / AHA recommande des stratégies de modification du mode de vie pour tous les patients et l’utilisation sélective de traitements pharmacologiques non statiniques en complément du traitement par statines.

Les directives ACC/AHA mises à jour en 2013 contenaient deux changements majeurs par rapport aux itérations précédentes. Le premier est l’abandon de la stratégie précédemment recommandée pour titrer le dosage des statines pour atteindre les objectifs de LDL-C. Le traitement de la dyslipidémie, basé sur les profils de risque des patients, avec des statines fixes, d’intensité élevée ou modérée est plus cohérent avec la majorité des essais cliniques, qui ont testé l’efficacité du traitement par statines en utilisant des doses fixes. Un avantage majeur potentiel de cette stratégie est d’éviter le sous-dosage et le sous-traitement des statines du LDL-C, ce qui peut être plus susceptible de se produire lorsque les cliniciens sont encouragés à réduire le dosage des statines si et quand un LDL-C cible est atteint.51 Les lignes directrices de l’ACC / AHA recommandent maintenant une surveillance de routine moins fréquente du LDL-C, ce qui peut créer plus de difficulté à identifier le succès de l’observance, et laisse une plus grande incertitude quant à savoir si et quand ajouter des traitements non statines pour améliorer la réduction du LDL-C.52 Le deuxième changement notable est l’introduction de la nouvelle équation de cohorte groupée pour l’estimation du risque ASCVD à 10 ans. Cet estimateur de risque fournit un seuil inférieur pour initier un traitement en prévention primaire par rapport aux lignes directrices antérieures. Le 7.seuil de 5% sur 10 ans pour le traitement, qui comporte une recommandation pour une statine d’intensité modérée à dose fixe chez les patients âgés de 40 à 75 ans avec un LDL-C de 70 à 189 mg / dL, correspond à un SCORE européen de 2,5%, auquel un traitement médicamenteux peut être envisagé à LDL-C > 100 mg / dL, mais n’est pas strictement recommandé.53

Ce changement de paradigme dans l’approche de la prévention primaire et la recommandation de traiter un nombre significativement plus élevé de patients ont suscité une quantité considérable de publicité et de critiques. Certaines études récentes ont suggéré que cette stratégie est une méthode rentable pour améliorer la santé de la population.53-56 Une étude a évalué l’European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) – population de Norfolk afin d’évaluer l’impact des lignes directrices de l’ACC/AHA sur la santé de la population.53 Les auteurs ont constaté que les nouvelles lignes directrices ACC/AHA entraîneraient jusqu’à 65 % de plus de personnes traitées avec des statines pour la prévention primaire et surestimeraient légèrement l’incidence de l’ASCVD sur 10 ans (figure 2). Les auteurs n’ont trouvé aucun avantage significatif de l’équation de cohorte regroupée ACC/ AHA sur le SCORE dans la population EPICNorfolk.

Dans l’ensemble, les lignes directrices de l’ACC/AHA recommandent de traiter un nombre accru de personnes en prévention primaire et recommandent de traiter tous les patients avec des doses de statines plus élevées, tandis que les lignes directrices de l’ESC /EAS adoptent une approche moins conservatrice de la prévention primaire et recommandent des doses de statines généralement plus faibles, titrées aux niveaux de LDL-C. Le calculateur de risque ACC/AHA n’a pas été évalué de manière prospective et semble surestimer le risque cardiovasculaire, en particulier dans certaines populations ethniques.

Notre approche de la sélection des patients

Compte tenu des différences majeures entre les lignes directrices AHA / ACC et ESC / EAS, les cliniciens sont aujourd’hui confrontés à des défis concernant le choix des personnes appropriées à traiter avec des statines pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires. L’adoption des lignes directrices AHA/ACC entraînera une augmentation significative du nombre de personnes traitées et réduira considérablement les niveaux moyens de LDL-C. Cependant, le coût à long terme de cette approche n’est pas connu à l’heure actuelle. Compte tenu du fardeau des maladies cardiovasculaires et de l’énorme succès de réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires au cours des dernières décennies avec les thérapies abaissant les LDL, nous sommes favorables à l’examen d’une évaluation basée sur le risque des patients, y compris la base fondamentale des lignes directrices AHA / ACC de 2013, et une discussion individualisée basée sur le patient concernant la thérapie. Nous considérons ces lignes directrices comme un cadre pour savoir quand envisager un traitement, identifier les patients chez lesquels une initiation plus précoce du traitement par statines peut être bénéfique et identifier ceux qui peuvent bénéficier de doses plus élevées de statines, tels que les diabétiques à haut risque. Chez les patients sans diabète sucré ou ASCVD connus qui ont des scores de risque limites à 10 ans qui justifieraient un traitement, cependant, nous privilégions une discussion approfondie sur les risques et les avantages afin de prendre une décision commune sur le traitement à long terme, en tenant compte des préférences et des valeurs des patients afin d’assurer l’observance et les avantages potentiels du traitement hypolipidémiant.

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Conclusion

Les maladies cardiovasculaires continuent d’être la première cause de morbidité et de mortalité aux États-Unis et dans le monde, le traitement de la dyslipidémie étant la cible modifiable la plus efficace pour améliorer les résultats cardiovasculaires. Les statines sont la pierre angulaire de la thérapie d’abaissement de la LDLC, tandis que les inhibiteurs de la PCSK-9 sont maintenant disponibles en complément de la thérapie par statines tolérée au maximum dans le traitement des adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques cliniques, qui nécessitent une réduction supplémentaire de la LDL-C. La dernière mise à jour des directives ACC / AHA recommande de traiter un plus grand nombre de patients pour la prévention primaire et de viser une réduction des LDL basée sur un pourcentage plutôt que des niveaux spécifiques de LDL. L’exactitude du nouveau calculateur de risque ACC/AHA et les coûts à long terme de cette approche ne sont pas connus à l’heure actuelle. À l’avenir, il sera utile de valider de manière prospective l’exactitude de l’équation de cohorte regroupée pour prédire le risque cardiovasculaire et de tester les résultats dans diverses populations ethniques et géographiques. Pour l’instant, ces nouvelles lignes directrices servent de cadre dans lequel les patients peuvent être évalués, tandis que les décisions de traitement individuelles devraient toujours impliquer une approche individualisée centrée sur le patient, en tenant compte des risques, des avantages et des valeurs individuels dans le choix de la stratégie de traitement la plus appropriée.