Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Le méthylphénidate bloque la recapture de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et augmente la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal.

Électrophysiologie cardiaque

À la dose quotidienne maximale recommandée de 40 mg, Focalin XR ne prolonge pas l’intervalle QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

Absorption

Focalin XR produit un profil concentration plasmatique-temps bimodal (c’est-à-dire 2 pics distincts espacés d’environ 4 heures) lorsqu’il est administré par voie orale à des adultes en bonne santé. La vitesse d’absorption initiale de Focalin XR est similaire à celle des comprimés de Focalin, comme le montrent les paramètres de vitesse similaires entre les 2 formulations, à savoir le premier pic de concentration (Cmax1) et le temps jusqu’au premier pic (tmax1), qui est atteint en 1,5 heure (plage typique de 1 à 4 heures). Le temps moyen jusqu’au minimum intercalaire (tminip) est légèrement plus court et le temps jusqu’au deuxième pic (tmax2) est légèrement plus long pour Focalin XR administré une fois par jour (environ 6,5 heures; plage, 4.5 à 7 heures) par rapport aux comprimés de Focalin administrés en 2 doses à 4 heures d’intervalle (voir Figure 1), bien que les plages observées soient plus grandes pour Focalin XR.

Focalin XR administré une fois par jour présente une deuxième concentration maximale inférieure (Cmax2), des concentrations minimales intercalaires plus élevées (Cminip) et moins de fluctuations de crête et de creux que les comprimés de Focalin administrés en 2 doses à 4 heures d’intervalle. Cela est dû à un début plus précoce et à une absorption plus prolongée des billes à libération retardée (voir Figure 1).

Le rapport de la moyenne géométrique de l’ASC (0-inf) et de la Cmax après administration de Focalin XR administré une fois par jour est respectivement de 1,02 et 0,86, à la même dose totale de comprimés de Focalin administrés en 2 doses à 4 heures d’intervalle. La variabilité de la Cmax, de la Cmin et de l’ASC est similaire entre Focalin XR et Focalin comprimés à libération immédiate avec une plage d’environ 3 fois chacun.

Environ 90% de la dose est absorbée après administration orale de méthylphénidate racémique radiomarqué. Cependant, en raison du métabolisme au premier passage, la biodisponibilité absolue moyenne du dexméthylphénidate lorsqu’il est administré dans diverses formulations était de 22% à 25%.

Après administration d’une dose unique, Focalin XR a démontré une PK proportionnelle à la dose comprise entre 5 mg et 40 mg.

Pour les patients incapables d’avaler la capsule, le contenu peut être saupoudré sur de la compote de pommes et administré.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du dexméthylphénidate n’est pas connue; le méthylphénidate racémique est lié aux protéines plasmatiques de 12% à 15%, indépendamment de la concentration. Le dexméthylphénidate présente un volume de distribution de 2,65 ± 1,11 L/kg.

Élimination

Les concentrations plasmatiques de dexméthylphénidate diminuent de façon monophasique après administration orale de Focalin XR. La demi-vie moyenne d’élimination terminale du dexméthylphénidate était d’environ 3 heures chez les adultes en bonne santé. Les patients pédiatriques ont tendance à avoir des demi-vies légèrement plus courtes avec des moyens de 2 à 3 heures. Le dexméthylphénidate a été éliminé avec une clairance moyenne de 0,40 ± 0.12 L / h / kg après administration intraveineuse.

Métabolisme

Chez l’homme, le dexméthylphénidate est métabolisé principalement par désestérification en acide acétique d-α-phényl-pipéridine (également appelé acide d-ritalinique). Ce métabolite a peu ou pas d’activité pharmacologique. Il n’y a pas d’interconversion in vivo du l-thréo-énantiomère.

Excrétion

Après administration orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l’homme, environ 90% de la radioactivité a été récupérée dans l’urine. Le principal métabolite urinaire du (d, l-)méthylphénidate racémique était l’acide d, l-ritalinique, responsable d’environ 80% de la dose. L’excrétion urinaire du composé parent représentait 0,5 % de la dose intraveineuse.

Études dans des populations spécifiques

Patients masculins et féminins

Après administration de Focalin XR, le premier pic (Cmax1) était en moyenne 45 % plus élevé chez les femmes. Le minimum intercalaire et le deuxième pic avaient également tendance à être légèrement plus élevés chez les femmes, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, et ces tendances sont restées même après la normalisation du poids.

Groupes raciaux ou ethniques

L’expérience de l’utilisation de Focalin XR est insuffisante pour détecter les variations ethniques de la pharmacocinétique.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du dexméthylphénidate après administration de Focalin XR n’a pas été étudiée chez les enfants de moins de 18 ans. Lorsqu’une formulation similaire de méthylphénidate racémique a été examinée chez 15 patients âgés de 10 à 12 ans et 3 patients atteints de TDAH âgés de 7 à 9 ans, le délai jusqu’au premier pic était similaire, bien que le délai jusqu’au minimum entre le pic et le temps jusqu’au deuxième pic aient été retardés et plus variables chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes. Après administration de la même dose aux patients pédiatriques et aux adultes, les concentrations chez les patients pédiatriques étaient environ le double des concentrations observées chez les adultes. Cette exposition plus élevée est presque entièrement due à une taille corporelle plus petite car aucune différence pertinente liée à l’âge des paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate (c.-à-d. clairance et volume de distribution) n’est observée après normalisation de la dose et du poids.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il n’y a pas d’expérience avec l’utilisation de Focalin XR chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que la clairance rénale n’est pas une voie importante d’élimination du méthylphénidate, l’insuffisance rénale devrait avoir peu d’effet sur la pharmacocinétique de Focalin XR.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience avec l’utilisation de Focalin XR chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Études d’interactions médicamenteuses

Le méthylphénidate n’est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dans une mesure cliniquement pertinente. Les inducteurs ou inhibiteurs des CYP ne devraient pas avoir d’impact significatif sur la pharmacocinétique du méthylphénidate. Inversement, les énantiomères d et l du méthylphénidate n’inhibent pas de manière pertinente les CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A. Cliniquement, l’administration concomitante de méthylphénidate n’a pas augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine du substrat du CYP2D6.