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MÉCANISME D’ACTION DES MÉDICAMENTS ANTICONVULSIVANTS: UNE REVUE

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MÉCANISME D’ACTION DES MÉDICAMENTS ANTICONVULSIVANTS: UNE REVUE

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur et Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (C. G.), Inde

Collège des Sciences Et de la Recherche Pharmaceutiques de Rungta 2, Kohka-kirud, Bhilai (C.G.), Inde

RÉSUMÉ:L’épilepsie est un trouble neurologique caractérisé par une décharge électrique excessive dans le cerveau, qui provoque des convulsions. La stratégie thérapeutique dans la lutte contre l’épilepsie consiste à réduire l’excitabilité neuronale par différentes voies mécanistes. La plupart des traitements actuellement utilisés dans le traitement de l’épilepsie visent soit à bloquer les canaux sodiques et calciques à déclenchement en tension, soit à potentialiser la neurotransmission médiée par l’acide gamma-amino-butyrique (GABA), en se concentrant peu sur les canaux ioniques potassiques à déclenchement en tension, bien que ces canaux jouent un rôle majeur dans le contrôle de tous les aspects de l’excitabilité neuronale. Il est rapporté qu’une altération fonctionnelle du canal potentiel, par mutation ou inhibition, entraîne une épilepsie.

Mots clés: Épilepsie, GABA,

Médicaments antiépileptiques,

Crises d’épilepsie

INTRODUCTION:L’épilepsie est un trouble neurologique chronique courant caractérisé par des crises récurrentes non provoquées. Ces crises sont des signes transitoires et / ou des symptômes d’une activité neuronale anormale, excessive ou synchrone dans le cerveau. Environ 50 millions de personnes dans le monde souffrent d’épilepsie à un moment donné 1. L’épilepsie est généralement contrôlée, mais non guérie, par des médicaments, bien qu’une intervention chirurgicale puisse être envisagée dans les cas difficiles. Cependant, plus de 30% des personnes atteintes d’épilepsie n’ont pas de contrôle des crises, même avec les meilleurs médicaments disponibles. Tous les syndromes d’épilepsie ne durent pas toute la vie certaines formes sont confinées à des stades particuliers de l’enfance. L’épilepsie ne doit pas être comprise comme un trouble unique, mais plutôt comme un groupe de syndromes avec des symptômes très divergents mais impliquant tous une activité électrique anormale épisodique dans le cerveau 2, 3, 4.

Types de crises : Les nombreux types de crises épileptiques sont le plus souvent définis et regroupés selon un schéma proposé par la Ligue Internationale contre l’épilepsie (ILAE) en 1981. Il est important de faire la distinction entre les types de crises, car les différents types de crises peuvent avoir des causes, un pronostic et des traitements différents 5.

Classification internationale des types de crises (1981): Cette classification est basée sur l’observation (clinique et EEG) plutôt que sur la physiopathologie ou l’anatomie sous-jacente.

1. Crises partielles (terme plus ancien : crises focales)
2. Crises partielles simples: La conscience n’est pas altérée –

• Avec signes moteurs
• Avec symptômes sensoriels
• Avec symptômes ou signes autonomes
• Avec symptômes psychiques

1. Crises partielles complexes: La conscience est altérée (termes plus anciens: convulsions partielles simples évoluant en convulsions généralisées secondaires

• Convulsions partielles simples évoluant en convulsions généralisées
• Convulsions partielles complexes évoluant en convulsions généralisées
• Convulsions partielles simples évoluant en convulsions partielles complexes évoluant en convulsions généralisées
• Convulsions partielles simples évoluant en convulsions partielles complexes évoluant en convulsions généralisées
• Convulsions partielles simples évoluant en convulsions partielles complexes évoluant en convulsions généralisées

1. Crises généralisées :
2. Crises d’absence (terme plus ancien: petit mal)
3. Crises myocloniques
4. Crises cloniques
5. Crises toniques
6. Crises tonico-cloniques (terme plus ancien: grand mal)
7. Crises atoniques
8. Crises épileptiques non classifiées: En termes d’origine dans le cerveau, les crises peuvent être décrites comme partielles (focales) ou généralisées. Les crises partielles n’impliquent qu’une partie localisée du cerveau, alors que les crises généralisées impliquent l’ensemble des deux hémisphères. Le terme généralisation secondaire peut être utilisé pour décrire une crise partielle qui se propage plus tard à l’ensemble du cortex et se généralise. Alors que la plupart des crises peuvent être soigneusement divisées en partielles et généralisées, il en existe qui ne correspondent pas. Par exemple: la crise peut être généralisée seulement dans un hémisphère. Alternativement, il peut y avoir de nombreux points focaux (crises multifocales) qui sont répartis de manière symétrique ou asymétrique.

• Crises d’absence typiques

• Crises d’absence atypiques

• Crises partielles: Les crises partielles peuvent être subdivisées en crises simples et complexes. Cela fait référence à l’effet d’une telle crise sur la conscience; les crises simples ne provoquent aucune interruption de la conscience (bien qu’elles puissent provoquer des distorsions sensorielles ou d’autres sensations), tandis que les crises complexes interrompent la conscience à des degrés divers. Cela ne signifie pas nécessairement que la personne qui subit ce genre de crise tombera inconsciente (comme un évanouissement).

Par exemple, une crise partielle complexe peut impliquer la répétition inconsciente d’actions, de gestes ou de déclarations verbales simples, ou simplement un regard vide et une méconnaissance apparente de la survenue de la crise, suivie de l’absence de souvenir de la crise. D’autres patients peuvent signaler une sensation de vision en tunnel ou de dissociation, ce qui représente une diminution de la conscience sans perte totale de conscience. D’autres patients peuvent encore effectuer des actions compliquées, telles que des voyages ou des achats, au milieu d’une crise partielle complexe.

Les effets des crises partielles peuvent être très dépendants de la zone du cerveau dans laquelle elles sont actives. Par exemple, une crise partielle dans les zones impliquées dans la perception peut provoquer une expérience sensorielle particulière (par exemple, la perception d’un parfum, d’une musique ou d’éclairs de lumière) alors que, lorsqu’elle est centrée dans le cortex moteur, une crise partielle peut provoquer un mouvement dans des groupes particuliers de muscles. Ce type de crise peut également produire des pensées particulières ou des images visuelles internes ou même des expériences qui peuvent être distinctes mais pas facilement décrites. Les crises centrées sur les lobes temporaux sont connues pour produire des expériences mystiques ou extatiques chez certaines personnes. Ceux-ci peuvent entraîner un diagnostic erroné de psychose ou même de schizophrénie, si d’autres symptômes de crise sont ignorés et que d’autres tests ne sont pas effectués. Malheureusement pour les épileptiques, les médicaments anti-psychotiques prescrits sans anticonvulsivants dans ce cas peuvent en fait abaisser davantage le seuil de crise et aggraver les symptômes.

Lorsque les effets d’une crise partielle apparaissent comme un « signe d’avertissement » avant une crise plus importante, ils sont connus sous le nom d’aura: il arrive fréquemment qu’une crise partielle se propage à d’autres parties du cerveau et finisse par se généraliser, entraînant une convulsion tonico-clonique. L’expérience subjective d’une aura, comme d’autres crises partielles, aura tendance à refléter la fonction de la partie affectée du cerveau.

• Crises généralisées:
• Les crises principalement généralisées peuvent être sous-classées en plusieurs catégories, en fonction de leurs effets comportementaux:
• Les crises d’absence impliquent une interruption de la conscience où la personne victime de la crise semble devenir vacante et ne répond plus pendant une courte période de temps (généralement jusqu’à 30 secondes). De légères contractions musculaires peuvent survenir.
• Les crises myocloniques impliquent une contraction musculaire extrêmement brève (< 0,1 seconde) et peuvent entraîner des mouvements saccadés des muscles ou des groupes musculaires.
• Les crises cloniques sont des myoclonuses qui se répètent régulièrement à un rythme typiquement de 2 à 3 par seconde.
• Les crises tonico-cloniques impliquent une contraction initiale des muscles (phase tonique) pouvant impliquer une morsure de la langue, une incontinence urinaire et une absence de respiration. Ceci est suivi de contractions musculaires rythmiques (phase clonique). Ce type de crise est généralement ce qu’on appelle lorsque le terme « crise d’épilepsie » est utilisé familièrement.
• Les crises atoniques impliquent une perte de tonus musculaire, provoquant la chute de la personne au sol. Ces attaques sont parfois appelées « attaques par goutte », mais doivent être distinguées des attaques similaires qui peuvent survenir dans la narcolepsie ou la cataplexie.
• Crises continues: L’état de mal épileptique fait référence à une activité épileptique continue sans récupération entre crises successives. Lorsque les crises sont convulsives, il s’agit d’une condition potentiellement mortelle et une assistance médicale d’urgence doit être appelée immédiatement si cela est suspecté. Une crise tonico-clonique de plus de 5 minutes (ou deux minutes de plus que les crises habituelles d’une personne donnée) est généralement considérée comme un motif pour appeler les services d’urgence.

L’épilepsie partielle continue est un type rare de crise motrice focale (mains et visage) qui se reproduit toutes les quelques secondes ou minutes pendant de longues périodes (jours ou années). Elle est généralement due à des accidents vasculaires cérébraux chez l’adulte et à des processus inflammatoires corticaux focaux chez l’enfant (encéphalite de Rasmussen), éventuellement causés par des infections virales chroniques ou des processus auto-immunes 6, 7, 8, 9, 10.

Classification 11:

• Selon la Classification chimique:

1. Barbiturique: Phénobarbitone, Méphhobarbitone
2. Hydantoïnes: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Phénobarbital, Benzodiazépines, Vigabatrine, Tiagabine.

(iii) Médicaments à mécanisme d’action multiple: Valproate de sodium, Gabapentine, Felbamate, Topiramate.

(iv) Médicaments dont le mécanisme d’action est inconnu: le lévétiracétam.

Mécanisme d’action: Le Mécanisme d’action des médicaments antiépileptiques (DEA) n’est pas encore complètement compris mais ceux-ci aideront au contrôle des symptômes, c’est-à-dire à la suppression des crises. On pense que les DEA agissent sur diverses cibles moléculaires pour modifier sélectivement l’excitabilité des neurones de sorte que la mise à feu liée aux crises puisse être bloquée sans perturber l’activité non épileptique qui sert un signal normal entre neurons.At les niveaux cellulaires, trois mécanismes de base sont reconnus, la modulation des canaux ioniques dépendants de la tension (Na +, Ca2 +, K +), l’amélioration de la neurotransmission inhibitrice médiée par le GABA et l’atténuation de la transmission excitatrice. L’activité des canaux ioniques est importante pour la signalisation. Le flux d’entrée et de sortie des ions est contrôlé par la perméabilité différentielle et le déclenchement des canaux ioniques. Les canaux Na+ et Ca2+ sont importants pour la médiation de l’excitation alors que l’ouverture des canaux K+ et Cl- peut favoriser l’inhibition 12, 13, 14, 15.

Cibles pour l’action des médicaments antiépileptiques: Les canaux ioniques dépendants de la tension sont les cibles moléculaires d’un certain nombre de médicaments anticonvulsivants chimiquement différents. Ces canaux ioniques comprennent les canaux Sodiques, calciques et potassiques.

• Canaux ioniques:
  • Canaux Na+: Le flux de cations à travers les membranes cellulaires de surface et internes est contrôlé par des canaux ioniques à déclenchement en tension. Le canal neuronal Na+ a une structure multi-sous-unité qui forme un pore sélectif à la tension Na+ à travers la membrane plasmique. La structure protéique subit des altérations conformationnelles en réponse aux changements de potentiel membranaire, régulant la conductance à travers le pore intrinsèque. La sous-unité Α est le principal composant structurel du canal Na + neuronal. Dans le cerveau des mammifères, la sous-unité α s’associe à deux sous-unités auxiliaires β1 et β2. Les sous-unités β ne sont pas nécessaires pour l’activité de base du canal Na+. À des potentiels membranaires normaux, la plupart des canaux Na+ existent dans un état fermé au repos. Lors de la dépolarisation, le canal s’active, facilitant le flux d’ions. Ensuite, le canal Na+ entre dans un état inactivé, à partir duquel il n’est pas facilement réactivé. La repolarisation de la membrane neuronale convertit rapidement le canal à un état durable, à partir duquel il peut répondre aux dépolarisations ultérieures 16, 17.
• Canaux Ca2+: Les canaux ioniques dépendants de la tension sont l’analogue des canaux Na+. La sous-unité α du canal Ca2+ est l’homologue de la sous-unité α1 du canal Na+. Il forme le pore de canal sensible au Ca2+ et confère une dépendance à la tension. Selon le potentiel de membrane, les canaux Ca2+ sont classés en seuil bas ou haut. Le canal Ca2+ de type T à seuil bas est exprimé principalement dans les neurones relais thalamocorticaux, et on croit à la génération de la décharge rythmique de pic et d’onde de 3 Hz qui est caractéristique des crises d’absence généralisées.Les canaux Ca2+ à seuil élevé sont sous-classés par leurs propriétés pharmacologiques en types L-, N-, P-, Q- et R ces canaux sont répartis dans tout le système nerveux sur les dendrites, les corps cellulaires et les terminaisons nerveuses. Les canaux de type N-, P- et Q, en particulier, ont été impliqués dans le contrôle de la libération de neurotransmetteurs au niveau de la synapse. De nombreux DEA agissent en bloquant le canal Ca2 + sensible à la tension pour contribuer aux médicaments antiépileptiques 18.
• Canaux K+: Les canaux K+ sont de nature tétramérique de grands complexes protéiques et leurs monomères sont structurellement et génétiquement liés aux canaux Na+ et Ca+ à travers les sous-unités α et α1 respectivement. K+ canaux impliqués dans l’excitation. Ils sont responsables de la repolarisation de la membrane plasmique du canal Na +. L’activation directe des canaux K+ dépendants de la tension hyperpolarise la membrane neuronale et limite le potentiel d’action. En conséquence, les activateurs du canal K+ ont des effets anticonvulsivants dans certains modèles de crises expérimentales, tandis que les bloqueurs du canal K+ précipitent les crises. La potentialisation des courants de canal K+ sensibles à la tension peut s’avérer être une cible importante pour le développement futur du DEA 19.
• inhibition médiée par l’acide γ-aminobutyrique : Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC chez les mammifères. L’altération de la fonction GABA est largement reconnue pour provoquer des crises, tandis que la facilitation a un effet anticonvulsivant. Le GABA est synthétisé dans les neurones GABAergiques, par l’action de l’enzyme acide glutamique décarboxylase. Le GABA joue un rôle important dans le contrôle de l’activité excitatrice médiée par le glutamate dans le cortex, ainsi que de la sortie excitatrice du cortex. Il existe deux sous-types de récepteurs GABA, désignés GABAA et GABAB et le GABAC nouvellement caractérisé. Les récepteurs GABAA sont situés principalement sur les membranes postsynaptiques et sont impliqués dans la neurotransmission rapide. Il appartient à la superfamille des canaux ioniques à chaîne ligand et répond à la liaison au GABA en augmentant la conductance du Cl, ce qui entraîne une hyperpolarisation neuronale. Les récepteurs GABAB sont liés à la protéine G, dont l’activation entraîne une augmentation de la conductance K +.

Le récepteur GABAA fait partie du canal fermé par l’émetteur qui se compose de cinq sous-unités couvrant la membrane qui forment le pore par lequel les ions chlorure pénètrent dans le neurone postsynaptique après l’occupation du récepteur GABAA. Chacune des cinq sous-unités se compose à son tour de quatre domaines transmembranespanning distincts. Les sous-unités de thèse, qui forment l’ionophore, ont été désignées α, β, -γ, δ et ρ, et chacune; à l’exception de δ, ont plusieurs isoformes, il existe six sous-unités a (al-α6), quatre sous-unités β ((β1 ~ β4), trois sous-unités y (γ1-γ3), une seule sous-unité δ, ainsi que deux sous-unités ρ (pl-ρ2), ces dernières semblant être localisées dans la rétine.

Les transports GABA situés sur les terminaisons nerveuses présynaptiques et les cellules gliales mettent fin à l’action synaptique du GABA. Quatre protéines du transporteur GABA (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) ont été identifiées. L’activité du transporteur GABA nécessite des gradients transmembranaires Na+ et Cl- pour le transport GABA 20, 21.

• Récepteur médié par le glutamate : Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau des mammifères. L’injection focale de glutamate induit des convulsions chez les animaux et une suractivation de la transmission glutamatergique ou des propriétés anormales des récepteurs du glutamate sont observées dans certains modèles de convulsions expérimentales et dans certains syndromes d’épilepsie humaine.Le glutamate exerce ses effets pharmacologiques sur plusieurs récepteurs. L’absorption du glutamate glial est d’une importance primordiale, les cellules gliales convertissent le glutamate en glutamine par l’action de l’enzyme glutamine synthétase. La glutamine est ensuite transférée aux neurones glutamatergiques, complétant le cycle.

Comme les récepteurs GABA, les récepteurs ionotropes du glutamate sont composés de diverses combinaisons de sous-unités formant des réseaux tétramériques et pentamériques. Ils sont classés en trois sous-types spécifiques, l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-iso-xazole-4-propionique (AMPA), le kaïnate et le N-méthyl-D-aspartate (NMDA), qui forment des canaux ioniques à chaîne ligand, perméables au Na+ et selon le sous-type et la composition de la sous-unité, les ions Ca2+.Le récepteur NMDA se distingue en outre en ayant la glycine comme co-agoniste. Les sous-types AMPA et kaïnate du récepteur du glutamate sont impliqués dans une neurotransmission excitatrice rapide, tandis que le récepteur NMDA, quiescent au potentiel membranaire au repos, est recruté pendant des périodes de dépolarisation prolongée 22, 23.

Modulation des canaux ioniques par des médicaments antiépileptiques 24, 25:

• Phénytoïne: La phénytoïne (PHT) a été synthétisée en tant qu’analogue des barbituriques, mais a été mise de côté en raison d’une mauvaise propriété sédative. Il est devenu un traitement de première intention pour les crises tonico-cloniques partielles et généralisées. Le PHT exerce son effet anticonvulsivant principalement par une action sur les canaux Na+ dépendants de la tension. Le PHT inhibe la mise à feu répétitive à haute fréquence d’une manière dépendante de la tension, la limitation de la mise à feu étant augmentée après la dépolarisation et supprimée par hyperpolarisation. Ceci est réalisé en prolongeant l’état inactivé du canal Na+ neuronal sensible à la tension qui régit la période réfractaire du neurone. En conséquence, les décharges à haute fréquence sont inhibées avec peu d’effet sur les décharges normales à basse fréquence qui permettent aux canaux Na+ de récupérer même lorsque l’inactivation est prolongée. Il a également été rapporté que le PHT bloquait les canaux Ca2+ activés à haute tension pour atténuer la libération de glutamate et, paradoxalement, pour réduire le courant K +.

• Carbamazépine: La carbamazépine (CBZ) est largement utilisée dans le traitement des crises tonico-cloniques partielles et généralisées et chimiquement liée aux antidépresseurs tricycliques. CBZ modifie les crises d’électrochoc maximales et augmente le seuil de PTZ et de convulsion d’électrochoc. Bien que son action sur les canaux Na + (prolongation de l’état inactivé) a une constante de taux de liaison plus grande. L’inhibition de la neurotransmission glutamatergique a également été impliquée dans le mécanisme d’action de la CBZ. Il inhibe l’augmentation du Ca2 + libre intracellulaire induite par le NMDA et la glycine dans les cellules granulaires cérébrales du rat et bloque la libération induite par la vératrine du glutamate endogène.

• Lamotrigine: La lamotrigine (LTG) est un nouveau DEA, c’est un dérivé de LTG est un dérivé de la phényltriazine du groupe des antagonistes de l’acide folique. L’action principale de LTG est le blocage des canaux sodiques. LTG agit de manière pré- et post-synaptique. Présynaptiquement, il inhibe la libération de neurotransmetteurs, parmi lesquels les acides aminés excitateurs Glu et Aspartate. Postsynaptiquement, il diminue l’excitabilité des neurones comme les autres bloqueurs des canaux sodiques anticonvulsifs. En plus d’inhiber la conductance du sodium, LTG peut réduire les courants de calcium activés à haute tension. LTG est un agent antiépileptique à large spectre. Initialement trouvé utile en tant que traitement d’appoint dans les cas réfractaires de crises partielles et de CGT, il s’est également avéré efficace en monothérapie.

• Oxcarbazine: L’oxcarbazépine (OXC) est un DEA relativement nouveau, de structure étroitement liée à la CBZ Les substitutions cétoniques aux positions 10 et 11 du noyau de la dibenzazépine n’affectent pas le profil thérapeutique du médicament par rapport à la CBZ, mais entraînent une biotransformation altérée et une meilleure tolérabilité. Comme CBZ et PHT, OXC inhibe les canaux sodiques rapides dépendants de la tension. En particulier, son effet dépendant de la fréquence confère à la substance une importance particulière dans les crises. De plus, contrairement à CBZ; OXC a également des influences favorables sur les canaux potassiques, les canaux calciques.

• Éthosuximide: L’éthosuximide (ESM) a été utilisé dans le traitement des crises d’absence généralisées. L’action la plus importante de l’ESM est l’antagonisme des crises cloniques induites par le PTZ à des doses qui ne produisent aucune autre action discrenable. L’action primaire semble être exercée sur le système thalamocortical qui est impliqué dans la génération de crises d’absence. L’ECG dans les crises d’absence montre des caractéristiques de pic de 3Hz synchrone bilatéral et de rythme d’onde générées par l’oscillation des impulsions entre le thalamus et le néocortex par des connexions synaptiques réverbérantes. Les neurones thalamiques présentent un courant « T » (transitoire) proéminent qui est un courant Ca2 + de seuil bas (dû au flux entrant de Ca2 + à travers les canaux Ca2 + de type T) qui agit comme le stimulateur cardiaque et amplifie les pics répétitifs.

• Zonasamide: Le zonasamide (ZNS) est un benzisoxazole à chaîne latérale sulfonamide. Les principales actions de ZNS sont le blocage des canaux sodiques, la réduction des courants de calcium de type T dépendants de la tension et la diminution de l’excitation synaptique induite par la Glu. Il bloque également les courants Ca2+ de type T à seuil bas, ce qui peut expliquer ses effets anti-absence. Le ZNS inhibe également l’anhydrase carbonique, bien que cette action soit considérée comme trop faible pour contribuer à son effet antiépileptique.

Potentialisation de l’acide y-aminobutyrique par des médicaments antiépileptiques 26, 27, 28:

• Phénobarbital: La phénobarbitone (PB) a été le premier antiépileptique efficace introduit en 1912. Le PB est encore couramment prescrit dans le monde entier pour l’épilepsie, bien que ses effets secondaires cognitifs et comportementaux aient limité son utilisation, en particulier dans les pays développés. Le mécanisme d’action du PB est dû à l’activation allostérique du récepteur GABAA qui entraîne une augmentation de la durée de l’ouverture du canal Cl, sans affecter la fréquence d’ouverture ou la conductance du canal. D’autres mécanismes d’action des barbituriques ont été rapportés, notamment le blocage des canaux Ca2+ activés à haute tension et un effet inhibiteur sur le sous-type AMPA / kaïnate du glutamate.

• Benzodiazépines: De nombreux BZD sont actuellement commercialisés dans le monde. Les DEA les plus couramment utilisés sont le diazépam, le Lorazépam, le Clobazam et le Clonazépam. Ces BZD antiépileptiques ont l’efficacité dans les épilepsies généralisées partielles et idiopathiques et pour les épilepsies aiguës. Les BZD se lient à la sous-unité α du récepteur GABAA, se liant à ces résultats dans l’activation du récepteur, ce qui conduit à l’augmentation de la fréquence d’ouverture du canal Cl sans affecter la durée ou la conductance du canal.

Les BZD sont incapables d’activer directement le récepteur GABAA en l’absence de GABA comme dans les barbituriques. L’augmentation de l’inhibition GABAergique dans le thalamus peut entraîner la désactivation des canaux Ca2+ de type T, déclenchant une forte explosion à seuil bas et améliorant le développement de la rythmicité thalamocorticale caractéristique des crises d’absence.

• Vigabatrine : La Vigabatrine (VGB) est devenue la première de la nouvelle génération de DEA à être homologuée au Royaume-Uni. Il a été initialement approuvé comme traitement d’appoint pour les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. C’est un inhibiteur de la GABA-transaminase, l’enzyme qui dégrade le GABA. L’action anticonvulsivante peut être due à une augmentation de la concentration de GABA synaptique. Il supprime les électrochocs maximaux et les crises enflammées, et est efficace chez de nombreux patients atteints d’épilepsie réfractaire, en particulier les crises partielles avec ou sans généralisation.

• Tiagabine : La Tiagabine (TGB) est un nouveau DEA, récemment homologué largement pour le traitement d’appoint des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Le TGB inhibe l’absorption du GABA dans les membranes synaptosomiques, les neurones et les cellules gliales. Il a une plus grande affinité (2,5 fois) pour l’absorption gliale que pour l’absorption neuronale. TGB a une action sélective sur le transporteur GABA GAT-1, avec peu ou pas d’activité sur GAT-2, GAT-3 ou BGT-1.Le TGB potentialise l’inhibition neuronale médiée par le GABA en déprimant le transporteur GABA GAT 1 qui élimine le GABA libéré synaptiquement dans les neurones et les cellules gliales. Les électrochocs maximaux et les crises enflammées sont supprimés.

Médicaments antiépileptiques à mécanismes d’action multiples:

• Valproate de sodium: C’est un acide carboxylique aliphatique à chaîne ramifiée avec une action Anticonvulsivante à large spectre. Il est plus puissant pour bloquer les crises de PTZ. Le valproate semble agir par de multiples mécanismes: (a) Allongement dépendant de la fréquence de l’inactivation du canal Na + de type phénytoïne, (b) Faible atténuation du courant « T » médié par le ca2 +, (c) Augmentation de la libération d’inhibiteurs du GABA émetteur en inhibant la dégradation ainsi que probablement en augmentant sa synthèse à partir de l’acide glutamique. Le plus précis qu’il exerce des effets antiépileptiques reste à déterminer de manière concluante. L’APV peut également bloquer les canaux Ca2+ de type T d’une manière similaire à celle signalée pour l’ESM. Un tel effet expliquerait son efficacité contre les crises d’absence généralisées. Cependant, la réduction des courants de Ca2+ de type T observée avec l’APV dans les neurones afférents primaires du rat est modeste et nécessite des concentrations de médicaments relativement élevées.

• Gabapentine: La gabapentine (GBP) est un nouveau composé, structurellement apparenté au GABA, qui est efficace dans le traitement d’appoint des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire. Ce dérivé de GABA lipophile se transmet au cerveau et améliore la libération de GABA, mais n’agit pas comme agoniste au niveau du récepteur GABAA. La gabapentine est considérée comme un premier médicament ine pour la douleur due à la neuropathie diabétique et la névralgie post-thérapeutique a également un effet prophylactique dans la migraine. Les premiers efforts pour identifier le mécanisme d’action de la GBP ont proposé une interaction avec le système de transport des acides aminés L, entraînant des modifications des concentrations cytosoliques et extracellulaires de plusieurs acides aminés, dont la L-leucine, la L-valine et la L-phénylalanine.

• Felbamate: Le felbamate (FBM) est un dichromate approuvé par la food and Drug Administration pour les crises partielles. On pense que le FBM est le premier DEA efficace ayant une action directe sur le sous-type NMDA du récepteur du glutamate. Il inhibe les augmentations stimulées par le NMDA / glycine du Ca2 + intracellulaire, réduit les courants intérieurs évoqués par l’application du NMDA aux neurones striés et bloque les potentiels excitateurs postsynaptiques médiés par les récepteurs NMDA.Des preuves considérables suggèrent que la FBM interagit avec le site de reconnaissance de la glycine insensible à la strychnine sur le complexe récepteur NMDA.Le FBM inhibe la liaison des antagonistes de la glycine de haute affinité à ce site et ses effets anticonvulsivants dans plusieurs modèles expérimentaux sont bloqués par la glycine et les composés synthétiques du site de la glycine.

• Topiramate: Topiramate (TPM) le dérivé sulfamate est actif contre les crises partielles et généralisées chez l’homme. La TPM est une substance anticonvulsive nouvellement développée approuvée pour une utilisation depuis 1998. Il se caractérise par un mécanisme d’action complexe. TPM a un large spectre d’action il module les canaux sodiques activés par la tension et l’afflux de cations à travers les canaux récepteurs AMPA et KA. D’autres mécanismes d’action sont la potentialisation des courants médiés par les récepteurs GABAA et l’inhibition des isoenzymes de l’anhydrase carbonique. La TPM inhibe également l’anhydrase carbonique, bien que, comme le ZNS, cet effet ne contribue pas à son action antiépileptique.

Médicaments antiépileptiques aux Mécanismes d’action inconnus 28, 29, 30:

• Lévétiracétam: Le lévétiracétam (LEV) est un anticonvulsivant nouvellement développé qui a été approuvé pour des utilisations cliniques. LEV est une pyrolidine, énantiomère S de l’analogue éthylique du piracétam, un agent nootrope largement utilisé chez les personnes âgées. Il a été rapporté que la protéine de vésicule synaptique SV2A d’une masse d’environ 90 kDa est le site de liaison spécifique au LEV. Ceci suggère, avec la forte corrélation entre les affinités de liaison des dérivés LEV et LEV et leurs pouvoirs anti-saisies, que LEV agit en modulant la fonction exocytolique de SV2A. Ainsi, LEV améliore éventuellement la libération d’un neurotransmetteur inhibiteur. LEV possède un mécanisme d’action présynaptique distinct de celui des autres DEA. LEV et LTG ont pu réduire à la fois l’amplitude et la durée des PDSS, ainsi que l’élévation concomitante du Ca2+ intracellulaire de manière dépendante de la concentration. À des concentrations élevées, au-delà de la pertinence thérapeutique, LEV a induit une faible réduction de l’amplitude du pic et un prolongement de la phase de désintégration des courants GABA-gated. D’autres travaux expérimentaux ont indiqué que ni les fonctions cellulaires de base ni les neurotransmissions normales ne sont modifiées par cette substance 31.

CONCLUSION: Selon la définition, les épilepsies sont le groupe des troubles. Il y a un besoin immédiat de bien comprendre le mécanisme d’action de chacun des DEA individuellement afin de comprendre la physiologie du chemin des crises et pour un meilleur traitement des épilepsies. D’après les preuves actuellement disponibles basées sur les données évaluées, on peut conclure que GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB et ZNS se sont avérés appropriés pour le traitement d’appoint des crises partielles réfractaires. Chez les adultes, GBP, LEV, LTG, OXC et TPM peuvent également être utilisés, pour le traitement des crises partielles réfractaires chez les enfants.

Le mécanisme d’action des médicaments anti-convulsivants sur le récepteur GABA post-synaptique est le Barbiturique, les Benzodiazépines, la Vigabatrine, le Valproate de sodium, la Gabapentine, la Tiagabine, ou par inhibition de l’action sur les canaux ioniques sensibles à la tension sont la Phénytoïne, la Carbamazépine, la Lamotrigine, le Topiramate, le Zonisamide, ou par inhibition du courant calcique de type « T » sont l’Éthosuximide, la Triméthadione et le Valproate de sodium. L’avenir du traitement des épilepsies est centré sur le mécanisme d’action des médicaments individuels et sur le patient.

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