L’étrange cas de Premarin

Jusqu’en 1986, Premarin n’était pas si grave. Isolé des juments gestantes, le mélange complexe maintenant connu pour contenir plus de 50 œstrogènes a été introduit en 1942 par Wyeth Ayerst (maintenant une division d’American Home Products, basée à Philadelphie) comme traitement des bouffées de chaleur et d’autres symptômes de la ménopause. C’était un produit réussi pour le fabricant, mais ses meilleurs jours étaient encore à venir.

En 1986, la FDA a annoncé que la Premarine et d’autres œstrogènes à action à court terme étaient efficaces pour lutter contre la perte osseuse associée à l’ostéoporose. Soudain, un médicament que les femmes prenaient en charge à court terme était le traitement de choix pour un problème chronique à long terme.

“Il n’y avait pas un grand marché sur lequel quiconque pouvait faire quoi que ce soit jusqu’à ce que Premarin reçoive l’indication d’ostéoporose”, explique Kenneth Phelps, vice-président des opérations cliniques chez Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed avait une version générique de Premarin, connue simplement sous le nom d’œstrogènes conjugués USP, qu’elle espérait exploiter dans ce nouveau créneau. « Le marché a éclaté et Premarin a saisi la journée. littéralement, chaque femme ménopausée devrait prendre Premarin pour le reste de sa vie ”, dit Phelps.

La nouvelle indication promettait un marché stupéfiant, mais elle a également déclenché un débat scientifique. Soudain, la FDA a été confrontée à un produit de bière de sorcières qui avait été démontré sûr et efficace pour une utilisation à court terme, mais qui était par ailleurs mal compris. Les tests initiaux ont montré que les comprimés de Premarin suivaient un schéma de biodisponibilité à libération lente, tandis que les génériques existants étaient à libération immédiate. ”Ils ont dit: « oups, nous ne pouvons pas avoir cela parce qu’il pourrait y en avoir beaucoup » », explique Phelps.“/p>

« Nous avions certifié que les génériques étaient interchangeables avec Premarin, mais lorsque nous l’avons examiné du point de vue de la science, ce n’était pas le cas”, explique Janet Woodcock, directrice du Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la FDA.

L’agence a immédiatement entrepris de déterminer la biodisponibilité de Premarin et de ses propriétés pharmaceutiques. Les résultats ont conduit à une longue lutte entre les membres de l’industrie des génériques, Wyeth Ayerst, et la FDA. Les groupes de défense des femmes se sont également engagés dans la loi, car l’issue de la bataille déterminerait les futures alternatives à un médicament dont les ventes aux femmes américaines dépassaient 1,5 milliard de dollars en 1999.

Une norme différente
Lorsque Premarin a été introduit en 1942, la loi fédérale exigeait de Wyeth Ayerst qu’elle prouve uniquement sa sécurité, et non son efficacité. Mais en réponse aux amendements de 1962 à la Loi sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques, la FDA a examiné les produits existants. En 1972, l’agence a publié un avis du Federal Register annonçant que la prémarine et d’autres produits à base d’œstrogènes avaient été efficaces dans le traitement des symptômes de la ménopause. L’agence a également décidé que deux œstrogènes — le sulfate d’estrone et le sulfate d’equiline — étaient principalement responsables de l’activité de Premarin, et elle a jeté les bases des présentations abrégées de demandes de médicaments nouveaux (AAD) de versions génériques.

Mais l’examen minutieux des années 1980 a brossé un tableau différent. La découverte immédiate était une disparité de biodisponibilité entre Premarin et ses versions génériques, mais la complexité du mélange — Premarin peut contenir 50 œstrogènes ou plus avec un certain niveau d’activité biologique — a rapidement jeté le doute sur le fait que les versions génériques du médicament étaient de véritables équivalents pharmaceutiques.

La FDA a effectué des analyses détaillées des concentrations d’œstrogènes dans le sang et l’urine chez les femmes prenant Premarin et a finalement conclu que les génériques synthétiques alors sur le marché ne pouvaient plus être considérés comme des génériques.

En 1991, la FDA a lâché la bombe et a retiré l’approbation de tous les AAD pour les œstrogènes génériques, laissant Premarin une fois de plus seul sur le marché. Cela a laissé des entreprises telles que Barr Laboratories et Duramed, qui produisaient des génériques du médicament, dans le froid. En 1992, la Pharmacopée américaine a publié une monographie stipulant que trois œstrogènes supplémentaires doivent être inclus dans toute version générique.

L’attrait d’une part de l’énorme marché de Premarin a poussé Duramed et Barr à réessayer, et les deux sociétés ont soumis de nouvelles ANDA en 1994 et 1995, respectivement.  » il allait être difficile d’obtenir un produit bioéquivalent à Premarin. C’était coûteux et à haut risque, et Barr et Duramed étaient les deux seuls combattants intéressés à tenter leur chance ”, explique Phelps de Duramed.

La bonne nouvelle est que l’AADN ne nécessitait que la démonstration de la bioéquivalence et des contrôles de fabrication adéquats, et aucune preuve supplémentaire d’efficacité.

La mauvaise nouvelle était que d’autres barrages routiers étaient à venir. En 1995, les laboratoires Barr avaient mis au point un produit synthétique comprenant du sulfate d’estrone et du sulfate d’equiline et ont soumis un ANDA en juillet de la même année. Mais en novembre 1994, Wyeth Ayerst — qui avait mené ses propres recherches sur les composants de Premarin – a déposé une pétition auprès de la FDA, affirmant qu’elle avait trouvé un autre composant critique de Premarin: le sulfate de delta-8,9-déhydroestrone (DHES). La société travaillait sur le projet avant même que la FDA ne lui demande de caractériser les ingrédients de Premarin au début des années 1990, explique Mike Dey, président d’ESI Lederle (St. Davids, PA), une division de Wyeth Ayerst, dont la société mère est American Home Products.

“Nous craignions que l’agence n’applique une norme différente pour les œstrogènes conjugués que pour les autres génériques, en raison de la complexité du produit. . . qu’ils chercheraient à résoudre ce problème en abaissant les normes au lieu de résoudre les questions scientifiques difficiles pour s’assurer que les normes étaient cohérentes pour tous les produits ”, explique Dey. L’ostéoporose est un problème particulier car il s’agit d’une maladie dite silencieuse qui ne se révèle qu’au début de la faiblesse osseuse. « Parce qu’elle est silencieuse, les femmes ignorent si la thérapie ne fonctionne pas jusqu’à ce que leurs os se fracturent. Si l’agence assouplissait ses normes, les femmes ne pourraient plus être sûres d’obtenir l’efficacité nécessaire pour les protéger de l’ostéoporose ”, explique Ley.

La société avait collecté des preuves précliniques et mené deux essais cliniques qui ont montré que les DH avaient un profil clinique unique. La FDA a pris en considération les nouvelles informations et, en juillet 1995, le Comité consultatif des médicaments pour la fertilité et la santé maternelle de l’agence a déclaré que personne n’avait démontré si le sulfate d’estrone et le sulfate d’équiline étaient suffisants pour expliquer l’activité de Premarin. L’agence a alors pris une position inhabituelle en décidant de faire peser sur les fabricants de génériques la charge de prouver que leurs produits étaient pharmaceutiquement équivalents à Premarin.

En 1997, “La FDA a de nouveau changé de position et a déclaré que seul un produit naturel ferait l’affaire”, explique Bruce L. Downey, président-directeur général de Barr Laboratories.

Cette position a été exposée dans une note de service de mai 1997. Pourtant, la FDA n’a pas pris cette décision à la légère. Un débat philosophique a fait rage au sein de l’organisation, selon Roger L. Williams, qui a été directeur de l’Office of Generic Drugs au début des années 1990 et plus tard directeur adjoint du CDER de 1994 à cette année, lorsqu’il a été nommé PDG et vice-président exécutif de la Pharmacopée américaine.

“ a conclu que. . . il incombe au générique de démontrer l’équivalence pharmaceutique ”, explique Williams. « Je dirais que le pionnier a toujours le fardeau de la preuve, que tout ce qui est dedans est ce qui crée la sécurité et l’efficacité. Une partie du problème était que Premarin a été approuvé à un moment où (le gouvernement) n’exigeait que des preuves d’innocuité et non d’efficacité. Lorsque la FDA a amélioré le statut d’efficacité de Premarin en 1971, l’agence a conclu que deux ingrédients primaires créaient l’efficacité. »

Williams n’arrivait pas à convaincre ses collègues. « Donc, à certains égards, le fardeau incombe au fabricant du générique s’il souhaite laisser les choses de côté (d’un générique), mais nous ne réduirons pas cela à l’absurdité et exigerons des contaminants à l’état de traces”, explique Woodcock. “Mais . . . il y a un problème de puissance pure, car vous pourriez avoir de petites quantités de 10 ou 20 œstrogènes et vous devez les additionner pour avoir la même puissance œstrogénique que votre produit innovateur.”

Une grosse commande pour les producteurs de génériques ? Woodcock admet que c’est le cas. “Nous avons dit dans la note que nous pensions qu’il était plus plausible qu’un produit œstrogène d’origine naturelle puisse être considéré comme pharmaceutiquement équivalent à la Prémarine — il est difficile d’imaginer un produit synthétique”, dit-elle.

Aller de l’avant
Cette déclaration a effectivement mis fin à la bousculade générique, du moins pour le moment. En mars de cette année, la FDA a publié un projet de document d’orientation pour l’analyse chimique de Premarin, qui pourrait déclencher une autre série de génériques (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf ). Pourtant, Williams pense que les perspectives d’un générique Premarin sont sombres. “Il existe de nombreux produits disponibles pour traiter les symptômes vasomoteurs de la ménopause. . . . Je pense que les gens essaient de développer des génériques de produits naturels, mais ce sera difficile. »

Duramed a décidé d’aller de l’avant, en déposant un ANAD pour son produit — baptisé Cenestin — qui a finalement été approuvé en mars 1999 pour le traitement des bouffées de chaleur. Il n’a cependant pas le statut de générique, ce qui réduit ses perspectives. Pourtant, Phelps est optimiste. Cenestin est basé sur un système d’administration à libération contrôlée qui, selon lui, est supérieur aux propriétés de biodisponibilité de Premarin et pourrait réduire les effets secondaires tels que les douleurs mammaires. « Peut-être qu’avec le profil sanguin plus favorable de Cenestin, les femmes pourraient trouver une meilleure tolérance à notre médicament”, dit-il, notant que les femmes arrêtent souvent de prendre Premarin en raison d’effets secondaires tels que la sensibilité des seins, des saignements ou des préoccupations concernant le développement d’un cancer du sein.

Sans surprise, Downey est irrité par le résultat. « Je ne peux penser à aucun autre cas où les normes ont été modifiées de cette manière, et cela s’est produit deux fois. Je pense qu’American Home Products a accordé une attention extraordinaire à l’arène politique et s’est armé d’un talent juridique et de lobbying extrêmement doué. Ce fut un triomphe de la politique sur la science ”, dit-il. Néanmoins, Barr poursuit ses recherches sur les synthétiques dans l’espoir que la FDA changera sa position, ainsi que sur des sources naturelles alternatives qui pourraient avoir une meilleure chance d’être considérées comme génériques.

Le Phelps de Duramed est plus sanguin. “En tant qu’actionnaire, vous pensez que la FDA a sorti le tapis sous nous. C’est juste ? Il y a un sentiment que vous avez investi en fonction des meilleurs conseils du gouvernement, puis vous avez perdu à cause du processus. Mais en tant que scientifique, vous apprenez quelque chose tous les jours. . . fixer des normes est impossible. La meilleure compréhension tient jusqu’à ce que vous appreniez quelque chose de nouveau. D’un point de vue scientifique, Wyeth Ayerst en a profité ”, dit-il.

La bécasse est sympathique mais ferme. « Je sais qu’il y a une certaine amertume parce que la communauté a longtemps suivi une monographie existante. Pendant ce temps, la science avait un peu changé et notre connaissance des œstrogènes et des récepteurs a augmenté. . . . Ce n’était pas juste pour les gens qui avaient développé un nouveau produit basé sur la monographie ”, admet-elle.

Leçons apprises
Comme pour toutes les facettes de la découverte de médicaments, la science continue. Et bien que la controverse sur Premarin ait été douloureuse pour l’industrie et la FDA, elle pourrait encore porter ses fruits.

Les œstrogènes ont des applications bien au—delà du soulagement des symptômes de la ménopause et de l’ostéoporose – des études suggèrent des effets protecteurs contre les maladies cardiovasculaires, la maladie d’Alzheimer et d’autres affections. De plus, une compréhension plus complexe des œstrogènes pourrait aider à lutter contre les formes de cancer du sein sensibles aux œstrogènes.

En 1995, des chercheurs ont découvert un deuxième récepteur d’œstrogène chez le rat, l’ER-b. Son rôle physiologique n’a pas été identifié, selon le Dey, mais il réside généralement dans des tissus différents de l’ER-a.

“Certains chercheurs pensent qu’ils peuvent moduler les effets de l’un sur l’autre, tandis que d’autres pensent qu’il s’agit de récepteurs distincts qui fonctionnent indépendamment. . . si nous pouvons établir la sélectivité du récepteur bêta, nous pouvons comparer les gènes activés par rapport au récepteur alpha. De nombreux composants de Premarin ont des affinités de liaison différentes aux deux récepteurs « , explique Dey.

Cela suggère que toutes les essorages à la main sur un générique Premarin n’ont peut-être pas été entièrement vains. Les efforts pour éliminer les composés et comprendre les activités biologiques d’une myriade de composants de la bière des sorcières pourraient rapporter de gros dividendes, car la signification des deux récepteurs dans la maladie devient de plus en plus claire. « Si nous pouvons trouver une ou des molécules sélectives pour l’alpha ou la bêta et capables d’améliorer l’efficacité et de minimiser les effets secondaires, alors ce serait un résultat très excitant de tout cela”, explique Dey.

Autres traitements médicamenteux contre l’ostéoporose
Bien que le traitement de longue date pour aider à prévenir et à soulager l’ostéoporose ménopausique soit la thérapie de remplacement des œstrogènes, des questions sur les effets des hormones sur d’autres systèmes corporels ont conduit au développement d’autres médicaments. Parmi ceux-ci figurent des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), dont l’un, le raloxifène, a récemment été approuvé par la FDA pour la prévention de l’ostéoporose. En 1995, l’alendronate, un composé bisphosphonate, est devenu le premier médicament sur ordonnance non hormonal utilisé pour traiter l’ostéoporose chez les femmes ménopausées. En aidant à inhiber la dégradation osseuse, le médicament entraîne une augmentation cumulative de la densité osseuse. Lors d’essais cliniques récents, le risédronate, un autre composé bisphosphonate, a réduit jusqu’à 58% le risque de fracture de la hanche chez les femmes ayant une faible densité minérale osseuse. Comme principal effet secondaire, les composés bisphosphonates peuvent provoquer des troubles digestifs.